В клинической лекции даны современные представления о ювенильном артрите, изложены особенности клиники, критерии диагностики, классификации и принципы рациональной терапии ювенильного ревматоидного артрита у детей и подростков.

Juvenile arthritis in children

In a clinical lecture current understanding about juvenile arthritis, features of clinics are given, diagnostic criteria, classification and principles of rational therapy of juvenile rheumatoid arthritis in children and adolescents are presented.

Ювенильный артрит (ЮА) — это групповое обозначение ряда ревматических заболеваний детского возраста, представленных в рубрике М.08 и М.09 МКБ-X и включающих ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), ювенильный анкилозирующий спондиллоартрит (ЮАС), ювенильный хронический артрит (ЮХА) неуточненной нозологической принадлежности, ювенильный псориатический артрит (ЮПА), артрит при воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона, Уиппла, неспецифическом энтероколите).

М08.0 — Ювенильный ревматоидный артрит (РФ+ и РФ-).

М08.1 — Ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС).

М08.2 — Ювенильный артрит с системным началом.

М08.3 — Ювенильный хронический артрит (ЮХА)  (серонегативный полиартрит).

М08.4 — Ювенильный артрит с пауциартикулярным началом.

М08.8 — Другие ювенильные артриты.

М09. Юношеский артрит при болезнях, классифицируемых в других рубриках.

При этом для каждого терминологического обозначения не предусмотрено своего определения, или оно формулируется для всех следующим образом: хроническое воспалительное заболевание суставов у детей, начавшееся до 16 летнего возраста.

Критерии постановки диагноза ювенильный артрит:

· возраст <16 лет,

· длительность суставного синдрома >3 месяцев,

· первичный характер суставного процесса (исключены другие нозологические формы — СКВ, ревматизм, септический артрит, опухоли и др.)

Термином «ювенильный ревматоидный артрит» целесообразно обозначать самостоятельную нозологическую единицу, напоминающую ревматоидный артрит у взрослых, и использовать в тех клинических ситуациях, когда у пациента с обязательным наличием артрита давностью более 3-х месяцев имеются как минимум 2 из 5 следующих признаков:

1) симметричный полиартрит с поражением верхних и нижних конечностей;

2) вовлечение мелких суставов кистей с типичными деформациями («ревматоидная кисть»);

3) деструктивный артрит;

4) наличие ревматоидных узелков;

5) позитивность по РФ (в титре 1:40 и выше)

Термин «ювенильный хронический артрит» использовать при длительности артрита более 3-х месяцев и еще несформировавшейся его нозологической принадлежности до окончательной верификации диагноза.

В 1994 году постоянным комитетом по педиатрической ревматологии под эгидой ВОЗ и Интернациональной ассоциации ревматологов были предложены новые терминологические и классификационные критерии хронических воспалительных заболеваний суставов у детей. Согласно новой классификации термины ЮРА и ЮХА исключались, а все хронические воспалительные заболевания суставов объединялись под названием «ювенильный идиопатический артрит» — артрит неустановленной этиологии, присутствующий в течение 6 недель и возникший до 16-летнего возраста, при исключении других заболеваний.

Классификация ювенильного идиопатического артрита (ILAR; 1997; 2001)

1. Системный артрит

· Определение: артрит, сопровождающийся лихорадкой (в течение минимум 2 недель), в сочетании с двумя и более нижеперечисленными признаками:

— перемежающаяся летучая эритематозная сыпь,

— серозит,

— генерализованная лимфаденопатия,

— гепатомегалия и/или спленомегалия.

· Основные характеристики:

— возраст начала от 1 года до 5 лет,

— особенности артрита в начальном периоде (в течении первых 6 мес болезни):

— олигоартрит,

— полиартрит,

— артрита после 6 месяцев системного заболевания.

— характеристика артрита за весь период болезни (после первых 6 месяцев болезни):

— олигоартрит,

— полиартрит,

— отсутствие артрита после первых 6 месяцев системной формы болезни.

— черты системного заболевания после первых 6 месяцев болезни,

— РФ+,

— уровень СРБ.

2. Полиартрит (РФ-)

· Определение: артрит с поражением ≥5 суставов в течение первых 6 месяцев болезни, отрицательный ревматоидный фактор

· Основные характеристики:

— средний возраст начала заболевания — 3 года,

— чаще болеют девочки,

— симметричный полиартрит,

— антинуклеарный фактор (АНФ)+,

— развитие увеита (острого или хронического).

3. Полиартрит (РФ+)

· Определение: артрит с поражением ≥5 суставов в течение первых 6 мес болезни, положительный ревматоидный фактор в 2-х тестах в течении 3 мес

· Основные характеристики:

— возраст начала заболевания — >10 лет,

— чаще болеют девочки,

— симметричный полиартрит,

— АНФ+,

— иммуногенетические признаки аналогичны ревматоидному артриту взрослых.

· Исключение:

— отсутствие положительного теста на РФ в 2-х тестах в течение 3 месяцев,

— системный артрит.

4. Олигоартрит

· Определение: артрит с поражением 1-4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни. Имеются 2 субварианта:

1. Персистирующий олигоартрит: артрит с поражение 1-4 суставов на протяжении всего заболевания.

2. Распространенный олигоартрит: поражение ≥5 суставов после 6 месяцев болезни.

· Исключение:

— псориаз, подтвержденный дерматологом, по крайней мере, у лиц I или II степени родства,

— семейный анамнез, подтверждающий наличие НLА-В27-ассоциированных болезней у лиц I или II степени родства,

— РФ+,

— НLА-В27 у мальчика с началом артрита после 8 лет,

— системный артрит.

· Проявления артритов-исключений:

— начало артрита и псориаза,

— особенности артрита в первые 6 месяцев:

— поражены только крупные суставы,

— поражены только мелкие суставы,

— преимущественное поражение суставов, конечностей: верхних, нижних, верхних и нижних

— специфическое вовлечение суставов (тазобедренных, шейного отдела позвоночника),

—  увеит,

— АНФ+, антигены НLА I класса или предрасполагающих аллелей.

5. Артрит, связанный с энтезитом

· Определение: основные клинические проявления — артрит и энтезит или артрит либо энтезит с одним из следующих признаков:

— чувствительность сакроилеальных сочленений и/или воспалительная боль в спине,

— НLА-В27,

— семейный анамнез, подтверждающий наличие НLА-В27-ассоциированных болезней у лиц I или II степени,

— передний увеит, как правило, ассоциированный с болью, покраснением и светобоязнью,

— начало артрита у мальчика после 8 лет.

· Основные характеристики:

— возраст начала артрита и энтезитов чаще после 8 лет,

— особенности артрита в течение первых 6 месяцев и при последнем визите в клинику:

— поражены только крупные суставы,

— поражены только мелкие суставы,

— преимущественное поражение суставов конечностей: верхних, нижних, верхних и нижних,

— поражение позвоночника,

— поражение сакроилеальных сочленений,

— поражение плечеакромиальных суставов,

— поражение тазобедренных суставов,

— симметричный артрит.

· Особенности суставного синдрома:

— олигоартрит,

— полиартрит.

· Воспалительное заболевание кишечника

· Исключение:

— псориаз, подтвержденный дерматологом, по крайней мере, у лиц I или II степени родства,

— системный артрит.

6. Псориатический артрит

· Определение: поражение, проявляющееся артритом и псориазом или артритом и двумя из нижеперечисленных симптомов:

— дактилитом,

— изменением ногтей (симптом «наперстка», онихолизис),

— семейный псориаз, подтвержденный дерматологом у лиц I степени родства.

· Основные характеристики:

— начало артрита и псориаза,

— особенности артрита в течение первых 6 месяцев и при последнем визите в клинику:

— поражены только крупные суставы,

— поражены только мелкие суставы,

— преимущественное поражение суставов конечностей: верхних, нижних, верхних и нижних,

— поражение позвоночника,

— поражение сакроилеальных сочленений,

— поражение плечеакромиальных суставов,

— поражение тазобедренных суставов,

— поражение грудиноключичных сочленений,

— симметричный артрит.

— суставной синдром:

— олигоартрит,

— полиартрит.

— АНФ+,

— передний увеит (специфический):

— хронический передний увеит,

— увеит с болью, покраснением, фоточувствительностью,

— НLА-В13.

· Исключение:

— РФ+,

— системный артрит,

7. Другие артриты (недифференцированные)

· Определение: артриты неизвестной причины у детей, персистирующие в течение 6 недель, не отвечающие полным критериям какой-либо категории или отвечающие критериям более чем одной из представленных категорий.

Однако ведущие Российские ревматологи (Н.Н. Кузьмина, С.О. Салугина, И.П. Никишина) считают, что, принимая во внимание отсутствие в МКБ-X термина «ювенильный идиопатический артрит», от широкого его использования следует воздержаться. Термин ЮИА может употребляться в научных исследованиях и зарубежных публикациях.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА)

ЮРА (M08.0) — иммуноагрессивное деструктивно-воспалительное заболевание суставов, сопровождающееся экстраартикулярными проявлениями, приводящее к инвалидации больных, развивающееся у детей в возрасте до 16 лет.

Таблица 1

Классификация ювенильного ревматоидного артрита

(А.В. Долгополова, А.А. Яковлева, Л.А. Исаева, 1981)

Клинико-анатомическаяхарактеристика ЮРА	1.Суставная форма (с поражением или без поражения глаз):- полиартрит (поражены ≥5 суставов) — олигоартрит (поражены 1-4 сустава) 2.Суставно-висцеральная (системная) форма — синдром Стилла — аллергосептический синдром (Висслера- Фанкони) — с ограниченными висцеритами
Иммунологическая характеристика ЮРА	1.РФ +2.РФ —
Рентгенологическая стадия (Штейнброккер О., 1988)	I. Эпифизарный остеопороз,II. Эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение суставной щели, единичные эрозии III. Деструкция хряща и кости, формирование костно-хрящевых эрозий, подвывихи в суставах IV. Критерии III стадии с фиброзным или костным анкилозов
Функциональный класс	I класс. Полностью сохранены профессиональная деятельность (учеба в школе) и самообслуживание (одевание, принятие пищи, уход за собой и т.д.).II класс. Умеренное ограничение профессиональной деятельности, но полное сохранение самообслуживания III класс. Лишение способности выполнять профессиональную деятельность и умеренное ограничение самообслуживания. IV класс. Утрата возможности самообслуживания и необходимость постороннего ухода.
Степень активности*	1.Высокая (III степень)2.Средняя (II степень) 3.Низкая (I степень) 4.Ремиссия (0 степень) — критерии ремиссии (АСR): · Продолжительность утренней скованности <15 минут · Отсутствие болей · Отсутствие слабости · Отсутствие ограничения подвижности суставов или болей при движении · Отсутствие отека мягких тканей и выпота в сустав · СОЭ<15 мм/час G 5 из 6 критериев должны присутствовать не менее 2 мес

*Определении активности ЮРА (табл.2)

Основные параметры

• Число болезненных суставов

• Число припухших суставов

• Активность заболевания по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), оцениваемой пациентом и его родителями

• Количество системных проявлений

• Продолжительность утренней скованности

• СОЭ, СРБ, титр РФ

Суммарный индекс — DAS (disease activity score) — интегральный показатель активности РА

Таблица 2

Клинико-лабораторная характеристика степеней активности ЮРА

Активность	Клинико-лабораторная характеристика
Низкая (I степень) DAS<2,4	АртралгииПрипухлость/болезненность <5 суставов Отсутствие внесуставных проявлений РФ- СОЭ до 20 мм/час и СРБ + Отсутствие эрозий в суставах
Средняя (II степень) DAS 2,4-3,7	Артрит 6-10 суставовОтсутствие внесуставных проявлений РФ — умеренный титр СОЭ до 40 мм/час и СРБ ++ Небольшие единичные эрозии в суставах
Высокая (III степень) DAS >3,7	Артрит >20 суставовБыстрое нарушение функции суставов РФ — умеренные титры СОЭ >40 мм/час и СРБ +++ РФ — высокий титр Внесуставные проявления

Примеры клинического диагноза:

M08.0 — Ювенильный ревматоидный артрит, олигоартикулярный вариант с поражением глаз, низкая степень активности, РФ-, I рентгенологическая стадия, I функциональный класс.

Международная классификация ЮРА (ACR)

(E. J. Brewer, J. Bass et al, 1977)

1. Системный вариант.

2. Полиартикулярный вариант:

a) РФ-

б) РФ+

3. Олигоартикулярный вариант:

а) субтип, встречающийся преимущественно у девочек, с началом болезни в раннем возрасте, с наличием АНФ, с отсутствием РФ, с отсутствием HLA B27 и высоким риском поражения глаз;

б) субтип, наблюдающийся чаще у мальчиков, с началом болезни в среднем и старшем возрасте, с преимущественным поражением нижних конечностей, с наличием HLA B27 и с отсутствием РФ и АНФ;

с) субтип, встречающийся среди всех возрастных групп с отсутствием РФ, АНФ и HLA B27.

Диагностические критерии ЮРА

Существуют различные диагностические критерии ЮРА, в частности, рядом научных центров СССР и стран Восточной Европы еще в 1979 г. были разработаны диагностические критерии ЮРА, названные Восточно-Европейскими (табл. 3).

Таблица 3

Диагностические критерии ЮРА (Восточно-Европейские, 1979)

Клинические признаки	1. Артрит продолжительностью > 3 месяцев2. Артрит второго сустава, развившийся через 3 месяцев или позже 3. Симметричное поражение мелких суставов 4. Контрактура 5. Теносиновит или бурсит 6. Мышечная атрофия 7. Утренняя скованность 8. Ревматоидное поражение глаз 9. Ревматоидные узелки 10. Выпот в полости сустава
Рентгенологические признаки:	11. Остеопороз, мелкокистозная перестройка костной структуры эпифиза12. Сужение суставных щелей, костные эрозии, анкилоз сустава 13. Нарушение роста костей 14. Поражение шейного отдела позвоночника
Лабораторные признаки:	15. РФ+16. Положительные данные биопсии синовиальной Оболочки
· 3 признака — вероятный ЮРА· 4 признака — определенный ЮРА · 8 признаков — классический ЮРА при обязательном наличии первого признака.

В свою очередь за рубежом, в частности, в странах американского континента, широко применяются Северо-Американские диагностические критерии ЮРА (J.T. Cassidy, 1986):

· начало заболевания до 16 лет,

· артрит одного или более суставов, определяемый как припухание или наличие выпота, а также наличие двух и более следующих признаков,

o ограничение объема движений,

o чувствительность или боль при движении,

o повышение местной температуры,

· продолжительность болезни 6 недель,

· тип начала болезни в течение первых 3-6 месяцев классифицируется как

o полиартрит — 5 и более суставов,

o олигоартрит — 4 и менее суставов,

o системное начало (интермиттирующая лихорадка, ревматодидная сыпь, артрит, висцеральная патология),

· Исключаются другие ревматические заболевания.

Разработаны также ранние диагностические критерии ЮРА, предназначенные для распознавания заболевания в первые 3 недели от его дебюта, которые отличаются друг от друга лишь некоторыми категориями.

Ранний ЮРА — является условно выделенной клинико-патогенетической стадией болезни, характеризующейся антиген-специфической активацией СD4+ Т-лимфоцитов, гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов, пролиферацией стенки капилляров с последующей пролиферацией синовиальных клеток, отложением фибрина на синовиальной оболочке и наличием активного синовита не более одного года.

Диагностические критерии раннего ЮРА (АСR)

1. Утренняя скованность (более 1 часа).

2. Артриты 3-х и более суставов, включая артриты суставов кисти (II-III пястно-фаланговые очень важны!).

3. Артрит по меньшей мере в одной из перечисленных суставных зон: проксимальные межфаланговые суставы, пястно-фаланговые, лучезапястные.

4. Симметричный характер суставного процесса.

5. Подкожные ревматоидные узелки.

6. Ревматоидный фактор в сыворотке крови (в тесте латекс — агглютинации).

7. Изменения на рентгенограммах кистей и лучезапястных суставов (эрозии или значительный суставной остеопороз в пораженных суставах).

8. Критерии 1-4 должны присутствовать не менее 6 недель.

G Диагноз достоверен при наличии не менее 4 критериев.

Восточно-Европейские и Северо-Американские критерии существенно отличаются друг от друга по форме и содержанию, хотя и характеризуют одно и то же заболевание. Тем не менее в основе современных взглядов на диагностические критерии ЮРА лежит принцип исключения всех остальных заболеваний ревматологического профиля. Между тем, данное положение в первые месяцы становления патологического процесса, как правило, не имеет решающего значения и приобретает силу лишь в более поздние сроки болезни, когда заболевание выявляет свое истинное лицо. Поэтому непреходящую значимость имеет постоянный поиск отдельных клинических признаков, равно, как и их совокупности, с помощью которых создается реальная возможность уже в дебюте ревматического заболевания либо предположить наличие у пациента формирования ЮРА, либо, наоборот, его отвергнуть.

Клиническая характеристика основных вариантов течения ЮРА

Суставной вариант:

· В дебюте чаще отмечается моно- или асимметричное олигоартикулярное вовлечение суставов нижних конечностей (коленные, голеностопные, лучезапястные), но иногда с самого начала болезни страдают мелкие суставы рук и ног (плюснефаланговые, межфаланговые).

· Артрит характеризуется болью, припухлость, деформацией, ограничением движений, повышение температуры кожи над суставом.

· Артрит в развернутой стадии носит симметричный артрит.

· Типично поражение шейного отдела позвоночника, височно-нижнечелюстного суставов.

· Отмечаются утренняя скованность, контрактуры.

· Внесуставные проявления: субфебрилитет, недомогание, анорексия, снижение массы тела, замедление роста, умеренная гепатоспленомегалия и лимфоаденопатия, умеренно выраженная анемия.

· Поражение глаз (увеит, иридоциклит).

Системный вариант:

· Длительная фебрильная лихорадка, гектического характера, типична лихорадка в утренние часы.

· Транзиторная полиморфная сыпь (пятнистая, пятнисто-папулезная, линейная), усиливается на высоте лихорадки, локализуется в области суставов, на лице, груди, спине, конечностей.

· Генерализованная лимфаденопатия

· Гепатоспленомегалия

· Артрит

· Серозиты/висцериты: перикардит, миокардит, плеврит, серозный перитонит, пневмонит, гломерулонефрит и др.

Системная форма имеет два основных варианта — синдром Стилла и синдром Висслера-Фанкони

Основные клинические симптомы	СиндромСтилла	Синдром Висслера-Фанкони
Острое начало	+	+
Умеренная лихорадка	+	—
Высокая упорная лихорадка	—	+
Полиартрит с поражением мелких суставов	+	—
Полиартрит с поражением крупных суставов, в том числе тазобедренных	—	+
Длительные артралгии	—	+
Лимфаденопатия	+	+
Гепатоспленомегалия	+	+
Полисерозит	+	+
Миокардит	+	+
Анемия	+
Нейтрофильный гиперлейкоцитоз	—	+
Резкое увеличение СОЭ	+	+

Необходимо разграничивать два варианта синдрома Висслера-Фанкони:

1 вариант — аллергосепсис Висслера-Фанкони — ревматоидоподобное заболевание с доброкачественным течением и выздоровлением. Имеет типичные клинические признаки:

· упорная интермиттирующая или гектическая лихорадка с большими колебаниями температуры,

· стойкая полиморфная сыпь,

· высокий нейтрофильный лейкоцитоз с выраженным левым сдвигом,

· резко ускоренное СОЭ,

· артралгии, миалгии, межмышечные инфильтраты в области плеча и голени,

· позднее развитие артрита (спустя недели и месяцы от начала лихорадки).

Подобная клиника при благоприятном течении и адекватной терапии может закончиться выздоровлением.

При данном варианте течения необходимо провести обследование детей для исключения инфекций:

• кишечной группы (сальмонеллез — 7%, шигеллез -42%, иерсиниоз — 13%, псевдотуберкулез);

• хламидийной инфекции (60%);

• микоплазменной и уреаплазменной инфекций (26%).

• посев мочи, посев крови на стерильность, кала, носоглоточной слизи

• реакция Манту

После уточнения характера инфекции провести целенаправленную антибактериальную терапию.

2 вариант — аллергосептический вариант ЮРА — как системная форма, отличная от синдрома Стилла, который характеризуется:

• преимущественным поражением крупных суставов, в том числе тазобедренных,

• вовлечением органов ретикулогистиоцитарной системы,

• полисерозитами (перикардитом, плевритом, серозным перитонитом),

• кардитом, пневмонитом,

• болезнь возникает в любом возрасте.

G Прокальцитотониновый тест является чувствительным и специфичным методом дифференциальной диагностики аллергосепсиса. Он позволяет дифференцировать генерализованную инфекцию и аутоиммунный процесс.

· Положительный прокальцитониновый тест (>2 нг/мл) является маркером развития бактериальной инфекции и показанием для назначения антибактериальных препаратов.

· Отрицательный прокальцитониновый тест (<0,5 нг/мл) свидетельствует об аутоиммунной природе синдрома системного воспалительного ответа и является показанием для назначения иммуносупрессивной терапии.

Прогноз системных вариантов ЮРА:

• У 40-50% детей прогноз благоприятный

• У 1/3 больных заболевание непрерывно рецидивирует

• У 20% больных развивается тяжелый деструктивный артрит

• У 20% во взрослом возрасте развивается амилоидоз

• У 65% — тяжелая функциональная недостаточность

Осложнения ЮРА

1. Амилоидоз — вследствие постоянной циркуляция в кровеносном русле иммунных комплексов. Амилоид откладывается в стенках сосудов, в почках, печени, миокарде, кишечнике, что приводит к нарушению их функций. Чаще всего амилоидоз поражает почки, о чём свидетельствует стойкая протеинурия (2-3 г/сутки и более) с развитием в последующем хронической почечной недостаточностью. В диагностике — информативен поиск амилоида в моче, биопсия слизистых (прямой кишки, десен).

2. Синдром активации макрофагов (МАS).

Тригеррные факторы: бактериальная, вирусная (ЦМВИ, ВПГ и др.) инфекция, лекарственные препараты (НПВП, соли золота)

Клиническая картина:

• Резкое ухудшение состояния

• Гектическая лихорадка

• Полиорганная недостаточность

• Геморрагическая сыпь

• Кровотечения из слизистых оболочек

• Нарушения сознания, кома

• Лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия

• Возможен летальный исход

Лабораторные показатели:

• Тромбоцитопения

• Лейкопения

• Снижение СОЭ

• Повышение уровня триглицеридов

• Повышение уровня трансаминаз

• Снижение уровня фибриногена

• Повышение содержания продуктов деградации фибрина (ранний доклинический признак МАS)

• Снижение уровня факторов свертывания крови — II, VII, X

• В пунктате костного мозга — большое количество макрофагов, фагоцитирующих гемопоэтические клетки

3. Задержка роста.

4. Инфекционные осложнения (бактериальный сепсис, генерализованная вирусная инфекция).

5. Сердечно-легочная недостаточность.

План обследования

1. Сбор анамнеза жизни, семейного анамнеза

2. Сбор анамнеза заболевания

3. Физикальное обследование

4. Лабораторное исследование:

a. клинический анализ крови: эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ

b. биохимический анализ крови: общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин, калий, натрий, кальций, трансаминазы (АЛТ, АСТ), щелочная фосфатаза,

c. иммунологические показатели: СРБ, IgG, IgМ, IgА, комплемент, РФ, АНФ, АТ к ДНК

d. обследование на инфекции, которые могут играть триггерную или поддерживающую роль в манифестации и рецидивировании заболевания:

· бактерии: БГСА, хламидии, кишечная группа — иерсинии, шигеллы, сальмонеллы, бруцеллы;

· простейшие: токсоплазмы, токсокары, трихинеллы и др.

· вирусы: гепатита В и С, ВИЧ, герпеса и цитомегаловируса.

5. Инструментальное исследование: ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенография грудной клетки и наиболее пораженных суставов.

6. Консультация офтальмолога и осмотр с помощью щелевой лампой.

7. ФГДС с биопсией, морфологической диагностикой и выявлением Н.pylori у пациентов, получающих НПВС, ГКС.

8. При возможности необходимо провести иммуногенетическое обследование по локусам А, В и DR (табл.4).

Таблица 4

Иммуногенетические маркеры различных вариантов течения ЮРА

Варианты ЮРА	Маркеры	Относительный риск
ЮРА в целом	А2А28 В27 DR5	2,52,8 3,3 3,0
ЮРА, аллергосептический вариант	А1А10 А28 В8 В27	3,72,6 3,2 2,6 3,7
ЮРА, вариант Стилла	А28В40	3,115,3
ЮРА, олигоартрит (маленькие девочки с увеитом)	А2А10 А28 В27 DR5	4,62,6 5,2 3,7 5,8
ЮРА, полиартрит, (старшие девочки, РФ+)	DR4DR5	2,44,3

Лечение ЮРА

• терапия начинается сразу после установления диагноза ЮРА

• агрессивность иммуносупрессивной терапии должна соответствовать агрессивности течения заболевания

Цели терапии ЮРА

· Подавление воспалительной и иммунологической активности процесса

· Купирование системных проявлений и суставного синдрома

· Сохранение функциональной способности суставов

· Предотвращение или замедление деструкции суставов, инвалидизации пациентов

· Достижение ремиссии

· Повышение качества жизни больных

· Минимизация побочных эффектов терапии

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

1. Режим

· В период обострения ограничивается двигательный режим.

· Полная иммобилизация противопоказана, так как способствует развитию контрактур, остеопороза, анкилоза, а физические упражнения способствуют сохранению функциональной активности суставов.

· Полезны: езда на велосипеде, плавание, прогулки.

· Нежелательны: бег, прыжки, активные игры.

· Исключают пребывание на солнце и психоэмоциональные перегрузки.

2. Лечебная физкультура — важнейший компонент лечения ЮРА

· Необходимы ежедневные упражнения для увеличения объема движений в суставах, устранения сгибательных контрактур, восстановления мышечной массы.

· При поражении тазобедренных суставов назначают тракционные процедуры на пораженную конечность, хождение на костылях.

· В период развития коксита и асептического некроза головок бедренных костей передвижение больного без костылей противопоказано.

· Лечебную физкультуру нужно проводить в соответствии с индивидуальными возможностями больного.

3. Ортопедическая коррекция

· Применяют статические ортезы типа шин, лонгет, стелек и динамические ортезы в виде легких съемных аппаратов.

· При применении статических ортезов иммобилизация должна быть прерывистой — их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии.

· При выраженном остеопорозе в шейном отделе позвоночника — обязательно ношение головодержателя (мягкого, жесткого), а при остеопорозе грудного и поясничного отдела — ношение корсета или реклинирующей системы.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

1. Симптоммодифицирующая терапия (противовоспалительная, симптоматическая):

1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты (табл. 5),

1.2. ГКС: per os, локальная терапия (внутрисуставно), пульс-терапия.

2.Болезньмодифицирующая терапия (патогенетическая, базисная)

2.1. Цитотоксические препараты: метотрексат, циклоспорин А, лефлуномид,

2.2. Биологические агенты: инфликсимаб, ритуксимаб.

1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) (табл.6)

Рациональный подход к НПВП-терапии:

· Режим приема:

o начинать лечение с наименьшей дозы, при хорошей переносимости через 2-3 дня дозу можно повысить,

o принимать после еды,

o после приема НПВП в течение 15 минут не ложиться в целях профилактики эзофагита.

· Отказ от одновременного использования 2 и более НПВП

· Превентивное лечение НПВП-гастропатии — кислоторегулирующие препараты: ингибиторы протонной помпы (омепразол), Н2-блокаторы (фамотидин, ранитидин)

Таблица 5

НПВС, применяемые для лечения артритов у детей

Международное название	Торговое название	Доза мг/кг/сут	Кратность приема	Применениес возраста
Диклофенак	ВольтаренДиклофенак Наклофен Ортофен	2-3	2-3	5 лет
Напроксен	НапроксенАпронакс Наприос	15-20	2	5 лет
Ибупрофен	ИбупрофенИбуфен Нурофен	35-40	2-4	3 мес
Пироксикам	ПироксиферФелдорал	0,3-0,6	1-2	12 лет
Селективные ингиторы ЦОГ-2
Нимесулид	Найз, Нимулид	3-5	2-3	до 6 лет с осторожностью
Мелоксикам	Мовалис, Малоксам	0,3-0,5	1	15 лет

Побочные эффекты при применении НПВС:

· Поражение ЖКТ: диспептические расстройства (30-40%), эрозии и язвы желудка и 12-перстной кишки (10-20%), кровотечение и перфорация (2-5%).

· Поражение почек: ухудшение почечного кровотока и развитие интерстициального нефрита.

· Гематотоксичность: апластическая анемия и агранулоцитоз.

· Коагулопатия: тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают антикоагулянтный эффект — кровотечение из органов ЖКТ.

· Гепатотоксичность: повышение активности трансаминаз, появление желтухи и развитие гепатита.

· Реакции гиперчувствительности: отек Квинке, сыпь, анафилактический шок, синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона.

· Бронхоспазм: у больных бронхиальной астмой (чаще на фоне приема аспирина).

1.2. Глюкокортикостероиды (ГКС)

нецелесообразно использовать ГКС для длительного орального приема в качестве препарата первого выбора из-за большого числа побочных эффектов

1.2.1. ГКС per os

Показания:

• Неэффективность НПВП, включая комбинированную, локальной и пульс-терапии ГК.

• Некупирующиеся на фоне пульс-терапии ГК системные проявления ЮРА.

Доза:

• Высокие дозы — 0,6-1,0 мг/кг/сутки

• Средние дозы — 0,3-0,6 мг/ксутки

• Низкие дозы — 0,3-0,1 мг/кг/сутки

Начальная доза 0,2-0,5 мг/кг/сутки (15 мг/сутки) не более 1 месяца до достижения ремиссии, затем дозу снижают до поддерживающей (0,1-0,15 мг/кг) с последующей отменой

Правила снижения:

• снижение дозы ГК по ¼ таб (1,25 мг) 1 раз в 7-10 дней до половины от максимальной дозы,

• далее по 1/8 таблетки преднизолона (0,625 мг) 1 раз в 7-10 дней до 1/3 от максимальной в анамнезе дозы,

• далее медленно по альтернирующей схеме (по 1/8 таб преднизолона (0,625 мг) 1 раз в 10-30 дней).

Длительность терапии — не должна превышать 6 месяцев.

Побочные эффекты:

· Отставание в росте и костном возрасте,

· Остеопороз,

· Гиперкортицизм: ожирение, повышение АД, гипертрихоз, стрии,

· Склонность к инфекционным осложнениям,

· Сахарный диабет,

· Катаракта, глаукома,

· Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ.

1.2.2. Пульс-терапия ГКС

Показания:

• Тяжелые системные проявления при ЮРА

— миоперикардит

— пневмонит, плевропневмонит

— полисерозит, васкулит

• Осложнения ЮРА

— сердечно-легочная недостаточность

— синдром активации макрофагов

• Неэффективность предшествующей терапии

Режим пульс-терапии:

· Метилпреднизолон 5-10 мг/кг/введение (не более 500 мг) в 200 мл физ.раствора в течение 35-40 мин 2-5 дней подряд

• При неэффективности

— увеличить длительность проведения пульс-терапии ГК

— повторить курс пульс-терапии ГК

Побочные эффекты:

• Повышение АД

• Гипергликемия

• Покраснение лица

• Головная боль, головокружение

• Изменение вкуса

• Сердцебиение

• Эйфория

1.2.3. Локальная терапия ГКС (внутрисуставная)

Показания:

• Моно-, олигоартрит умеренной или высокой местной активности

• Преимущественное поражение 1 или 2 суставов при полиартрите

• При ЮРА в начале базисной терапии при высокой местной активности 1-2 суставов

• При наличии противопоказаний для базисной терапии в качестве временного паллиативного метода

• Предотвращение деформация в качестве компонента программы реабилитации

Противопоказания:

· Локальная или системная инфекция

· Выраженная костная деструкция

· Выраженный околосуставной остеопороз

· Сложный доступ к суставу

· Патология системы свертывания крови

· Неэффективность предшествующей локальной терапии ГК

Препараты для локальной терапии

• ГКС средней продолжительности действия

— Метилпреднизолон (депо-медрол)

— Триамцинолон (кеналог, аристокорт, аристоспан)

• ГКС пролонгированного действия

— Бетаметазон (дипроспан)

— Дксаметазон (декадрон-ЛА)

Таблица 6

Количество ГКС для внутрисуставного введения

	Сустав	Количество препарата
Крупные	Коленные, голеностопные, плечевые	1-2 мл
Средние	Локтевые, лучезапястные	0,5-1 мл
Мелкие	Межфаланговые, пястнофаланговые,Плюснефаланговые	0,1-0,5 мл
Вводят не чаще 1 раза в месяц

Побочные эффекты локальной терапии

• «Стероидная» артропатия и остеонекроз

• Ятрогенная инфекция и гемартроз

• Атрофия тканей, липодистрофия, некрозы, кальцификация

• Разрывы сухожилий

• Повреждение нервных стволов

• «Постинъекционное» обострение

• Эритема, ощущение жара

G Глюкокортикостероиды и НПВП не предотвращают костно-хрящевую деструкцию.

2. Цитотоксическая терапия

2.1. Метотрексат

Рациональные принципы терапии метотрексатом

• Назначение на ранних стадиях заболевания.

• Применение в течение длительного срока.

• Коррекция терапии в случае неэффективности при адекватных сроках лечения.

• Профилактика побочных действий метотрексата — назначение фолиевой кислоты — 5 мг/неделю.

Стандартная доза метотрексата — 10 мг/м2/неделю (0,3-0,5 мг/кг)

Расчет площади тела производится по номографическим таблицам или формуле Костеффа:

4m +7

S = ————, где m — масса тела пациента

m + 90

Пути преодоления рефрактерности к терапии метотрексатом

• Изменение пути введения на парентеральный (п/к, в/м < в/в) или увеличение расчетной дозы до 15-20 мг/м2/нед

• Комбинация с другими базисными препаратами

— циклоспорин А

— сульфасалазин

• Применение биологических агентов

— блокаторы ТNF (инфликсимаб)

Рисунок 1. Включение метотрексата в терапию разных клинических вариантов ЮРА

Рисунок 2. Побочные эффекты терапии метотрексатом и пути их преодоления

2.2. Циклоспорин А

Достоинства циклоспорина

• Не влияет на функцию макрофагов и не вызывает инфекционных осложнений.

• Не вызывает цитопенические реакции.

• Приостанавливает развитие деструкции хрящевой и костной ткани.

• Эффективен при тяжелых системных вариантах ЮРА.

• Не оказывает побочных эффектов при длительном контролируемом использовании.

• Может применяться без НПВП.

• Позволит отменить преднизолон гормонозависимым больным.

• Индуцирует развитие ремиссии увеита.

• Стимулирует репарацию головок бедренных костей при их асептическом некрозе.

Недостатки циклоспорина

• В меньшей степени подавляет функцию макрофагов, чем Т-лимфоцитов.

• Недостаточно эффективен при серопозитивном варианте ЮРА.

• Плохо снижает лабораторные показатели активности у большинства больных с системным ЮРА.

Правила назначения циклоспорина

• Назначение в специализированном стационаре.

• Двухкратный контроль концентрации сывороточного креатинина перед назначением препарата.

• Отмена НПВП или снижение суточной дозы в два раза.

• Не применять с препаратами, усиливающими нефротоксичность циклоспорина:

— макролиды

— аминогликозиды.

• Начальная доза — 3,5 мг/кг/сут.

• Суточная дозировка делится на 2 приема по 1,5 мг/кг каждые 12 часов.

• Эффект развивается через 1-3 месяца и достигает максимума в течение 6-12 месяцев.

• Повышение дозы проводится при неэффективности начальной дозы через 2 месяца лечения, не чаще 1 раза в 14 дней по 25 мг.

• Не следует превышать суточную дозу 5 мг/кг.

Контроль лечения циклоспорином

• Физикальное обследование — 1 раз в месяц

• Клинический и биохимический анализы крови — 1 раз в 2 недели — контроль сывороточных концентраций:

— креатинина

— мочевины

— мочевой кислоты

— аминотрансферраз (АЛТ, АСТ)

— билирубина

— калия

• Консультация окулиста, осмотр щелевой лампой всем детям с ЮРА — 1 раз в 3 месяца.

• Измерение АД каждый день.

Побочные эффекты циклоспорина

• Артериальная гипертензия (преимущественно за счет диастолического давления).

• Гипертрихоз.

• Гиперплазия слизистой полости рта.

• Парестезии.

• Желудочно-кишечные расстройства.

• Гипербилирубинемия.

• Гиперкадиемия.

Мониторирование побочных эффектов циклоспорина:

• При повышении концентрации сывороточного креатинина до верхней границы нормы циклоспорин необходимо отменить на 5 дней.

• Через 5 дней провести контрольное определение сывороточной концентрации креатинина.

• При нормализации показателя возобновить прием препарата в той же дозе.

• В случае повторного повышения сывороточной концентрации креатинина дозу препарата снизить на 25%.

2.3. Лефлуномид (Арава) — показан при тяжелом ЮРА, торпидном к классическим иммунодепрессантам.

Механизм действия лефлуномида

• Лефлуномид — действует как иммуномодулятор (не обладая цитотоксическим эффектом), так как значительно меньше действует на другие клетки (при делении других клеток используются накопленные запасы предшественников пиримидина).

• Дополнительные механизмы:

— Ингибирует активацию NF-kВ (медиатора провоспалительных генов).

— Блокирует экспрессию молекул клеточной адгезии.

— Снижает продукцию свободных радикалов.

— Влияние на ЦОГ.

Использование лефлуномида в детской практике:

• Silverman E., Spiegel L., Hawkins D. et al. Long-term open-label preliminary study of the safety and efficacy of leflunomide in patients with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism 2005; 52: 2: 554-562.

• Валиева С.Э., Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Алексеева Л.М. Эффективногсть комбинированной терапии лефлуномидом и метотрексатом у больных ЮРА. Вопросы современной педиатрии 2005; 5: 2: 28-32.

3. Биологические агенты

3.1. Инфликсимаб (Ремикейд) — моноклональные антитела к ФНО-a.

Доза: 3-6 мг/кг на введение по схеме: 0, 2, 6-я и далее каждые 8 недель.

Использование лефлуномида в детской практике: наиболее эффективен на ранних стадиях ЮРА у больных с олиго- и полиартикулярными вариантами. Может быть использован у детей старше 10 лет в условиях высоко специализированного ревматологического стационара при разрешении этического комитета и информированном согласии родителей.

· Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.ВА. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита. — Вопросы современной педиатрии 2008; 7: 2: 42-54.

3.2. Ритуксимаб (МабТера) — моноклональные антитела к рецепторам СD20 на поверхности В-лимфоцитов.

Доза: 375 мг/км2 на введение по схеме: 0, 1, 2,3 неделя.

Использование в детской практике: при тяжелых системных вариантах ЮРА, рефрактерных к стандартной терапии.

· Алексеева Е.И., Семикина Е.Л., Бзарова Т.М., Валиева С.И. и др. Опыт применения ритуксимаба у больной с системным вариантом юношеского артрита. — Вопросы современной педиатрии 2008; 7: 3: 79-85.

· Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Семикина Е.Л. и др. Ритуксимаб: новые возможности лечения тяжелого рефрактерного ювенильного артрита. — Вопросы современной педиатрии 2008;7: 2: 22-29.

Комбинированная иммуносупрессивная терапия ЮРА

Показания: тяжелые системные варианты ЮРА, рефрактерные к монотерапии цитостатическими препаратами.

3 основных вида комбинированной терапии:

· Начало лечения с одного препарата и назначения нескольких иммунодепрессантов через 8-12 недель при сохранении активности болезни.

· Начало лечения с комбинированной терапии с переводом на монотерапию (через 3-12 месяцев) при подавлении активности процесса.

· Проведение комбинированной терапии в течение всего периода болезни.

Варианты комбинированной терапии:

1. Комбинированная пульс-терапия высокими дозами метотрексата и метилпреднизолона

· Метилпреднизолон 15-20 мг/кг 3 последовательных дня.

· Метотрексат — EBEWE 30 мг/м2 во 2-ой инфузии с последующим еженедельным введением 15 мг/м2 в/м и повторным проведением пульс-терапии ежеквартально.

2. Комбинированная терапия метотрексатом и циклоспорином.

· Метотрексат — 12-15 мг/м2/неделю внутрь или сначала пульс-терапия в дозе 50 мг/м2/неделю 8 недель с переходом на в/м введение в дозе 15 мг/м2/нед.

· Циклоспорин А — 3,5-5 мг/кг/сутки.

3. Комбинированная терапия лефлуномидом и метотрексатом.

· Метотрексат — 10-12 мг/м2/неделю 8 недель.

· Лефлуномид: больные с массой тела <30 кг — 50 мг/сутки 3 последовательных дня, далее 10 мг/сут; больные с массой тела >30 кг — 100 мг/сутки 3 последовательных дня, далее 20 мг/сут.

Диспансерное наблюдение

· Наблюдение в амбулаторно-поликлинических условиях осуществляет детский ревматолог, детский кардиоревматолог или врач-педиатр, прошедший цикл усовершенствования по детской ревматологии, с учетом рекомендаций специализированного ревматологического отделения.

· Физикальное обследование проводят 1 раз в месяц.

· При лечении иммунодепрессантами 1 раз в 2 недели проводят клинический и биохимический анализы крови (белок и фракции, мочевина, креатинин, билирубин. АЛТ, АСТ, ЩФ, кальций, калий, натрий).

· Анализ иммунологических показателей проводят 1 раз в 3 мес (IgG, IgМ, IgА, СРБ, РФ, АНФ).

· ЭКГ 1 раз в 3 месяца.

· УЗИ органов брюшной полости, сердца, почек, рентгенография грудной клетки, пораженных суставов проводят 1 раз в 6 мес, при обострении — по показаниям.

· Больным, получающим НПВС и ГК — 1 раз в 6 мес проводят ФГДС с биопсией слизистой (Н.pylori и морфологическое исследование).

· Консультация окулиста и осмотр щелевой лампой 1 раз в 3 месяцев.

· Всем детям оформляют инвалидность.

· Больным с системными формами заболевания показано обучение на дому. При полиартритических и олигоартритических вариантах обучение на дому показано в периоды обострения.

· Во время посещения школы запрещают занятия физкультурой в общей группе. Необходимы занятия ЛФК.

· Противопоказаны профилактические прививки, введение гамма-глобулинов.

· Детям, получающим комбинированную иммуносупрессивную терапию, реакцию Манту и рентгенографию органов грудной клетки проводят каждые 6 месяцев.

А.И. Сафина

Казанская государственная медицинская академия

Сафина Асия Ильдусовна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии

Литература:

1.  Актуальные вопросы детской ревматологии на VIII конгрессе педиатров России. Педиатрия 2003.

2.  Алексеева Е.И., Алексеева А.М., Валиева С.И., Бзарова Т.М., Денисова Р.ВА. Влияние инфликсимаба на клинические и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита. Вопросы современной педиатрии 2008; 7: 2: 42-54.

3.  Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Алексеева А.М., Денисова А.М., Чомахидзе А.М., Исаева К.Б., Чистякова Е.Г. Перспективы анти-ФНО-терапии в ревматологической практике. Вопросы современной педиатрии 2008; 7:1: 56-67.

4.  Алексеева Е.И., Бзарова Т.М., Валиева С.И., Семикина Е.Л. и др. Ритуксимаб: новые возможности лечения тяжелого рефрактерного ювенильного артрита. — Вопросы современной педиатрии 2008; 7: 2: 22-29.

5.  Алексеева Е.И., Валиева С.И., Апаева Д.В., Бзарова Т.М., Исаева К.Б. Эффективность пульс-терапии метотрексатом и циклоспорином при тяжелом системном варианте ювенильного ревматоидного артрита. Вопросы современной педиатрии 2008; 7: 1: 29-35.

6.  Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. : рук-во для врачей, преподавателей, науч.сотрудников. М.: Веди, 2007. 368 с.

7.  Алексеева Е.И., Семикина Е.Л., Бзарова Т.М., Валиева С.И. и др. Опыт применения ритуксимаба у больной с системным вариантом юношеского артрита. — Вопросы современной педиатрии 2008; 7: 3: 79-85.

8.  Артриты у детей: учебно-методическое пособие. Под ред. Воронцова И.М. С.Петербург: изд-во СПбПМА, 2001. 65 c.

9.  Детская кардиология. Под ред. Дж.Хоффмана. М.:Практика, 2006. 541 с.

10. Детская ревматология: Руководство для врачей. Под ред. А.А. Баранова, Л.К. Баженовой. М.: Медицина, 2002. 336с.

11. Кардиология и ревматология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням. Под общей редакцией В.Ф.Коколиной. А.Г.Румянцева. М.: Медпрактика, 2004. С.731-735.

12. Клинические рекомендации. Педиатрия (Ювенильный ревматоидный артрит). Под ред. А.А, Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 32 с.