Проведено комплексное обследование 120 беременных с холестатическим гепатозом,   156 —  с гестозом и   100 женщин с физиологически протекающей беременностью. Представлена клиническая картина, состояние лабораторных показателей, разработаны критерии дифференциальной  диагностики и стандарт обследования беременных с ХГБ,  сформирована акушерская тактика и принципы терапии.

Важнейшей проблемой современного акушерства является предупреждение тяжелых осложнений беременности и родов, мертворождений, заболеваемости и смертности новорожденных. Акушерскую патологию нередко обусловливают заболевания печени. В то же время и акушерская патология  может привести к тяжелым, иногда и необратимым поражениям печени, так как этот орган, играющий исключительную роль в жизнедеятельности организма, испытывает в период беременности значительное функциональное напряжение.

Холестатический гепатоз беременных (ХГБ) — дисфункция печени, характеризующаяся наиболее доброкачественным течением в категории заболеваний печени, встречающихся только во время беременности, кодируемая шифром  О26.6, в соответствии с МКБ X пересмотра.

Распространенность ХГБ среди всех причин нарушений функции печени при беременности составляет 21%  или 1случай на 500 беременностей,  уступая по частоте только вирусным гепатитам (9).

Холестаз беременных может наследоваться по аутосомно-доминантному типу, так как семейный анамнез отягощен в 40-45 % (9). Характерной отличительной чертой внутрипеченочного холестаза беременных является его семейный характер, а также склонность к рецидивам при последующих беременностях в 40-60% (9,10).  ХГБ предрасполагает  к развитию ЖКБ и часто сочетается с холелитиазом.

Физиологическая беременность является благоприятным фоном для сгущения и увеличения вязкости желчи, гипотонии желчевыводящих путей и повышения проницаемости желчных капилляров вследствие стимулирующего влияния на процессы желчеобразования и одновременно — ингибирующего на процессы желчевыведения постоянно возрастающим пулом половых стероидов, продуцируемым фетоплацентарным комплексом (3,6).

Аккумуляция компонентов желчи в гепатоцитах, печеночных канальцах, чрезмерное концентрация компонентов желчи в крови, накопление желчных кислот в подкожной клетчатке, снижение содержания  желчи в кишечнике обусловливают специфичность клинических проявлений ХГБ: кожный зуд, желтуху, темную мочу, стеаторрею, мальабсорбцию, дефицит жирорастворимых витаминов, нарушение минерализации костей (4,6,7).

Вопросы патогенеза, профилактики и терапии внутрипеченочного холестаза беременных нуждаются в дальнейшем углубленном изучении, так как известно, что повышение чувствительности мембран гепатоцитов и печеночных канальцев к половым гормонам обусловлено не только наследственной предрасположенностью, но и сочетанным воздействием множества экзогенных факторов.

Целью настоящей работы явилось изучение факторов риска, а также метаболических и иммунологических аспектов патогенеза холестатического гепатоза беременных с разработкой программы его лечения и профилактики.

Проведены клинико-статистические, иммунологические и биохимические исследования (протеинограмма, определение фракций липопротеидов методом электрофореза в агарозном геле, эффективной концентрации альбумина — ЭКА, общей концентрации альбумина — ОКА флюоресцентным зондом, резерва связывания альбумина — РСА, индекса токсичности — ИТ, активности супероксиддисмутазы — СОД спектрофотометрически на СФ-26) у 120 беременных с холестатическим гепатозом, у 156 —  с гестозом и у 100 женщин с физиологически протекающей беременностью. Кроме специальных биохимических и иммунологических исследований выполнены все стандартные клинические, функциональные и биохимические тесты для оценки состояния системы мать-плацента-плод и функции печени.

При изучении факторов риска по ХГБ использован метод статистической оценки достоверности различий для параметрических и непараметрических данных с помощью коэффициента Стъюдента.

Частота ХГБ в Самарской области составляет 1,2% (4,5). Проведенные клинико-статистические исследования позволили нам выделить предрасполагающие к развитию внутрипеченочного холестаза факторы риска,  приведенные  на рис. 1.

Ряд непараметрических показателей коррелирует друг с другом и оказывает негативное влияние в развитии патологии гепатобилиарной системы при беременности в условиях их обоюдного воздействия у конкретной женщины (7). Так, вероятность развития внутрипеченочного холестаза беременных значительно возрастает при сочетанном воздействии вредных условий труда (газоконденсатные станции, станции перекачки нефти, дезинфекция и т.д.), регулярном употреблении алкоголя, а также при проживании в экологически неблагополучном регионе.

Рис. 1. Факторы риска развития ХГБ

Обращает на себя высокая по сравнению с контролем частота разнообразной патологии желудочно-кишечного тракта у пациенток с ХГБ (23%, в контроле 6,3%) и особенно, при указании на аналогичную заболеваемость у кровных родственников (65,5%, в контроле 38,6%). Холестатический гепатоз по материнской линии установлен у 7,5% пациенток (7).

Мы считаем, что патогенез развития ХГБ связан с воздействием антропогенных факторов, приемом гепатотоксических препаратов, наличием генетически детерминированной неполноценности ферментных систем и заболеваний печени различного генеза и объясняется гормональным дисбалансом, перестройкой метаболических адаптивных программ, дисфункцией иммунного гомеостаза с активацией Т-клеточного иммунитета, нарушением функции клеточных мембран и микросомального аппарата печени, гипокинезией желчевыводящих путей.

Изучение клинической картины позволило установить, что в подавляющем большинстве случаев ХГБ диагностируется в сроке 31 недели беременности, при этом клинические проявления холестаза были достаточно однотипны и характеризовались, в основном,   кожным зудом (у 100%), незначительными диспептическими расстройствами (у 41,7%), эмоциональной лабильностью (у 50%), а также потемнением мочи (у 51,7%) и желтухой (у 44,2%). Объективное обследование обнаружило умеренное увеличение размеров печени у 13,3% пациенток с ХГБ (3,7).

Дополнительное проведение инструментального обследования подтвердило достоверно более частое по сравнению с контрольными группами увеличение размера печени, усиление эхогенности печеночной паренхимы, а также увеличение объема желчного пузыря, признаки хронического воспалительного процесса — уплотнение, деформация стенок желчного пузыря, наличие калькулезного желчного пузыря у пациенток с ХГБ.

Анализируя общеклинический анализ крови, мы впервые обнаружили более частую встречаемость изменения морфологии эритроцитов при ХГБ в виде их неодинаковой величины (анизоцитоз), что заставляет подумать о нарушении электролитного баланса и морфологических изменениях красных кровяных телец. Дополнительной находкой стало обнаружение преобладания при ХГБ палочкоядерных форм нейтрофилов.

В основной группе наблюдалась также тенденция к гипокоагуляции, выявленная нами у 94,9% пациенток с ХГБ, что подтверждается изменением времени свертывания крови, активацией эуглобулинового фибринолиза, положительным этаноловым тестом и другими лабораторными критериями гипокоагуляции (5,6).

Достоверно более высокая встречаемость гиалиновых и зернистых цилиндров в мочевом осадке, протенурия, а также высокое содержание нейтрофильных лейкоцитов свидетельствует о субклиническом течении гепаторенального синдрома, а также о более высокой подверженности пациенток с ХГБ урологической инфекции.

Характер полученных нами биохимических тестов при ХГБ представлен в таблице 1.

Таблица 1

Изменения биохимических показателей при ХГБ

(Осадченко Е.Ю., 2000)

Биохимический показатель	Динамика изменений
	II триместр беременности	III триместр беременности
Альбумины (%)	55,75+0,73	р*** 48,02+0,93
Глобулины (%)	43,41+5,54	р*** 51,98+1,16
Общий билирубин (мкмоль/л)	12,04+0,53	р** 20,83+1,51
Конъюгированный билирубин (мкмоль/л)	3,56+0,29	р** 8,14+1,06
Холестерин (ммоль/л)	5,93+0,50	р*** 7,85+0,15
в-липопротеиды (Ед/л)	52,46+0,78	р*** 79,35+2,29
Триглицериды (ммоль/л)	3,13+1,02	р* 4,28+0,83
ЩФ (МЕ/л)	249,91+9,97	р*** 331,91+4,48
ГГТП (Ед/л)	78,50+5,64	р* 88,61+2,90
АЛТ (мккат/л)	0,77+0,06	р** 1,86+0,48
АСТ (мккат/л)	0,59+0,04	р** 1,49+0,46

Примечание: различие достоверно при * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001.

Как видно из приведенных табличных данных, наиболее ранним лабораторным признаком внутрипеченочного холестаза явилось повышение активности ферментов щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы, на 4-6 недель опережающее клинические симптомы ХГБ, свидетельствующие о значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов.

Нами установлены существенные сдвиги в липидном обмене у больных с ХГБ. Дислипопротеидемия с резким повышением концентрации пре-в-липопротеидов при одновременном снижении а-липидов, является прогностически неблагоприятным признаком, заставляющим пересмотреть акушерскую тактику в пользу досрочного родоразрешения.

Снижение активности малатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы, пептидов высокой и средней молекулярной массы, увеличение отношения суммарного количества восстановленных и окисленных метаболитов, интенсификация свободнорадикального окисления, усиление активности НАДН-, НАДФН-оксидаз эритроцитов можно рассматривать в качестве биомаркеров перехода физиологической беременности в патологическую.

Иммуносупрессия гуморальных реакций с превалированием клеточного иммунного ответа, подтверждаемая повышением Т-лимфоцитов, Т-серотонин и Т-адреналин-чувствительных лимфоцитов и Т-теофиллин- чувствительных лимфоцитов в 3 триместре при ХГБ может способствовать запусканию реакции отторжения плода и высокой частоте невынашивания беременности (4,5).

Проведенные исследования позволили нам разработать максимальный стандарт обследования беременных с ХГБ (рис.2) и составить таблицу оценки степени тяжести ХГБ (табл. 2).

Рис.2.Алгоритм (стандарт) обследования у пациенток с ХГБ.

Следовательно, основными  клиническими  и лабораторными  критериями диагноза ХГБ являются: кожный зуд и желтуха; часто изжога; дебют заболевания в 27-37 недель беременности; повышение  уровня общего билирубина за счет прямой фракции;  повышение уровня термолабильной фракции щелочной фосфатазы, глутамилтранспептидазы, холестерина, бета-липопротеидов; активность аминотрансфераз нормальная или не превышает трехкратного увеличения.

Таблица 2

Оценка степени тяжести ХГБ

(Осадченко Е.Ю., 2000)

Симптом	Оценка, баллы
Кожный зуд
— незначительный, локализованного характера(живот, ладони, разгибательные поверхности суставов)	1
— генерализованный, с нарушением сна	2
— интенсивный, нестерпимый; приводящий кдепрессии, нарушению общего состояния	4
Состояние кожи и слизистых
— норма	0
— субиктеричность	2
— желтуха	4
Острая почечная недостаточность
— нет	0
— есть	8
Усиление эхогенности печени по УЗИ
— нет	0
— есть	6
СЗРП
— нет	0
— I степени	4
— II-III степени	6
Повышение сывороточной активности ЩФ, Е/л
— до 378	2
— 378-630	4
— более 630	6
Повышение сывороточной концентрации общего билирубина, мкмоль/л
— до 30,0	2
— 30,0-60,0	4
— более 60,0	6
Липопротеидные фракции
— соответствуют установленным нормам	0
— увеличение пре-в-ЛП	4
— увеличение пре-в-ЛП свыше 30%, формирование монофазной кривой в-ЛП-а-ЛП	8

Сумма баллов: до 10 — легкая степень ХГБ

10-25 — средняя степень ХГБ

более 25 — тяжелая степень ХГБ.

Дифференциальную диагностику холестаза беременных мы проводили со следующими патологическими состояниями:

— паренхиматозная желтуха (вирусные гепатиты; цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз);

— механическая желтуха (ЖКБ, холангиоцеллюлярный рак);

-первичный билиарный цирроз;

-гемолитическая желтуха;

— аллергические заболевания, дерматологическая патология;

— острый жировой гепатоз беременных;

— HELLP- синдром;

— наследственные нарушения метаболизма (Болезнь Жильбера, Дубина -Джонсона и  т.д.).

Гистологические и морфологические исследования плацент выявили у беременных с ХГБ и ОПГ-гестозом с частотой от 23 до 73% облитерационную ангиопатию, высокое содержание склерозированных ворсин и ворсин с гиповаскуляризацией, редукцию капилярного русла терминальных ворсин и снижение сосудистого индекса (3). Эти данные подтверждают общность патогенетических механизмов при ХГБ и гестозах и объясняют  высокий процент встречаемости субкомпенсированной и декомпенсированной хронической  плацентарной недостаточности.

Поражение жизненно важных органов при холестатическом гепатозе обусловило развитие: гестозов (87%), угрозы невынашивания беременности  (65%), а также преждевременных родов (35%), хронической фетоплацентарной недостаточности (87%), синдрома внутриутробной задержки развития плода (29%), перинатальной смертности (15%).

ДВС-синдром в основном протекал с явлениями гипокоагуляции (2-я фаза) и только у 14% женщин отмечена активация фибринолиза (3-я фаза).

В результате проведенного исследования нами сформирована акушерская тактика и принципы терапии ХГБ.

Акушерская тактика должна включать:

1. скрининг ХГБ (с учетом факторов риска) у беременных  в сроках 25-26 и в 33-36 недель в женской консультации и акушерском стационаре.

2. госпитализацию в отделение патологии беременности роддома при обнаружении клинико-лабораторных признаков ХГБ.

3. динамическое наблюдение, которое осуществляется совместно акушером-гинекологом, терапевтом и  гепатологом.

Для профилактики таких акушерских осложнений, как преждевременные роды и антенатальная смерть плода, рекомендовано с 26-28 недель обращать внимание на признаки повышения сократительной активности матки, с 30-32 недель проводить КТГ плода и вести учет частоты шевелений плода; каждые 3-4 недели с помощью УЗИ оценивать гестационный возраст плода и состояние плаценты. Оптимальный срок родоразрешения определяется индивидуально с преимущественным ведением родоразрешением через естественные родовые пути.

4. Цель лечения: достижение и поддержание клинической компенсации, пролонгирование беременности до жизнеспособного плода:

а) рекомендации по питанию: диета № 5 по Певзнеру с физиологически нормальным содержанием белков и углеводов при ограничении тугоплавких жиров, азотистых экстрактивных веществ и холестерина, частое дробное питание; приготовление пищи в вареном виде или  на пару;

б) медикаментозная терапия ХГБ соответственно степени тяжести патологического процесса с подсчетом баллов по разработанной нами шкале;

в) профилактика и лечение ОПГ-гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременных родов.

5. Мониторинг клинических и биохимических анализов с учетом предложенного нами алгоритма.

6. Досрочное родоразрешение  показано при ХГБ  тяжелой степени  в случае отсутствия положительной динамики от проводимой терапии по решению консилиума врачей (лечащего врача акушера-гинеколога, терапевта, заведующего отделением патологии беременности, анестезиолога-реаниматолога, заместителя главного врача многопрофильной больницы по акушерству и гинекологии, гепатолога и инфекциониста по показаниям).

7. Профилактика дистресса плода и кровотечения в родах.

8. Реабилитация женщин после родов в течение года проводится участковым терапевтом  или врачом общей практики. Планирование последующей беременности  возможно  через 1-2 года  при нормальной функции печени (прием гормональных и гепатотоксических препаратов противопоказан).

9. Рациональное трудоустройство с выведением из зоны  воздействия  гепатотоксических химических веществ.

Медикаментозная терапия:

1. Легкая степень ХГБ:

1.Энтеросорбенты (лактофильтрум, энтеродез, энтерос гель, полифепан и т.д., курсы по 10-15 дней с перерывами 1-1,5 месяца).

2.Антациды (ренни, гастал, маалокс).

3.Желчегонные, антиоксиданты, мембраностабилизаторы, гепатопротекторы (экстракт из  листьев артишока полевого — Хофитол, Кверцетин, витамин Е, аскорбиновая кислота и т.д.).

2. Средняя степень тяжести ХГБ (к лечению добавить):

1.Дезинтоксикационная терапия (5% р-р глюкозы — 400 мл в/в капельно, аскорбиновая кислота 5% — 5,0 в/в № 5-7 ежедневно; гемодез по 200,0 — 400,0 мл через 1-2 дня в/в  капельно № 3).

2. До 24 недель беременности — экстракт из  листьев артишока полевого — Хофитол-по 5-10 мл в/в  капельно на 200,0 мл 0,9% натрия хлорида № 10-12;

3.Гептрал (S-адеметионин) с 24 недель беременности по 400 мг (5 мл) в 400 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в/в капельно № 7-10 ежедневно, далее с переводом на прием таблеток по 400 мг — 2 раза в сутки до 2-4 недель между приемами пищи в 8 и 20 часов).

4.С 24 недель беременности холестирамин по 3,0 4 раза в день 10-15 дней, одновременно назначают фолиевую кислоту по 1 мг 1раз в сутки, с контролем системы гемостаза.

При необходимости симптоматическое лечение — противозудные препараты (супрастин 2% р-р — 1 мл в/м на ночь, фенобарбитал по 0,05 на ночь до 7 дней).

3. Тяжелая степень  ХГБ:

1.Нецелесообразно  применение фитопрепаратов.

2.Дезинтоксикационная терапия в адекватном объеме.

3.Гептрал 800 мг в 400 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в/в капельно ежедневно.

4.Продолжить симптоматическую терапию (энтеросорбенты, антациды, антигистаминные препараты, связывающие желчные кислоты, гепатопротекторы).

5.Профилактика коагулопатического кровотечения.

6. Плазмаферез (по строгим показаниям с целью пролонгирования беременности до жизнеспособного плода).

7. При неэффективности терапии — прерывание беременности.

Профилактика ХГБ, являющегося проявлением холангио-эндокринной недостаточности с выделительной канальцевой слабостью, реализующейся при гормональной провокации половыми стероидами и экзогенными факторами у женщин с конституциональной неполноценностью печеночных энзимов, должна заключаться в формировании групп риска с последующим углубленным обследованием (маркеры холестаза, ультразвуковое исследование, маркеры вирусного гепатита, изучение системы гемостаза, консультации гепатолога, гастроэнтеролога и т.д.),  лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, рациональном трудоустройстве, сведении к минимуму приема гепатотоксичных препаратов.

О.И. Линева, Е.Ю. Романова,

Самарский государственный медицинский университет

Линева  Ольга Игоревна — доктор мед.наук, профессор, зав кафедрой акушерства и гинекологии  института последипломного образования

Литература:

1.Гурьев Д.А. Холестатический  гепатоз беременных: возможности раннего прогнозирования и пути коррекции: Автореф. канд. мед. наук. — Уфа, 2006.-25 с.

2.Дерябина Н.В., Айламазян Э.К., Войнов В.А. Холестатический гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение // Ж. акуш. жен. болезн.- 2003.-№ 1.-С.13-18.

3. Кротова В.Ю. «Клинико-морфологическая оценка био­логической системы мать-плацента-плод-новорожденный при холестатическом гепатозе беременных и пути коррекции»: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Самара, 2005.

4.Линева О.И., Осадченко Е.Ю., Нестеренко С.А. и др. Патогенетические механизмы развития холестатического гепатоза // Акуш. и гин.-2000.-№ 2.-С.15-17.

5.Линева О.И., Осадченко Е.Ю., Нестеренко С.А. При­менение Гептрала в комплексном лечении беременных с холестатическим гепатозом// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2002.-№3.-С.1-4.

6.Линева О.И., Романова Е.Ю., Желнова Т.Н. Холестатический гепатоз беременных.-Самара: ГП «Перспектива», 2002.-136 с.

7.Осадченко Е.Ю. Прогнозирование развития, диагности­ка, принципы патогенетической терапии холестатического гепатоза беременных: Автореф. канд. мед. наук. — Самара, 2000.-21 с.

8.Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной па­тологии у беременных.-М., «Триада», 1999.-816 с.

9.Reyes H., Simon F.R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen-related diseases. Semin. Liver Dis. 1993; 13; 289.

10.Riely C.A. Hepatic diseases in pregnancy.Am.J.Med.1994;96:117-185.