В течение последних десятилетий получены новые многочисленные сведения о метаболизме и физиологических функциях витамина D и его метаболитов. Многие из них имеют принципиальное значение для пересмотра представлений о патогенезе болезней, связанных с патологией обмена витамина D, а также для совершенствования практики его использования у детей и подростков. Под названием витамин D объединяют несколько жирорастворимых веществ, в том числе — колекальциферол (витамин D₃) и эргокальциферол   (витамин D₂)_. По сравнению с витамином D2,   колекальциферол характеризуется  более высокой активностью.
Колекальциферол синтезируется в организме человека в эпидермисе из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового облучения. Кроме того, колекальциферол поступает с пищей, поскольку содержится во многих пищевых продуктах: печени млекопитающих, птиц, рыб, яичном желтке. Самым богатым природным пищевым источником витамина D является рыбий жир. Эргокальциферол образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — хлеб и молоко. Эргокальциферол доступен также в форме различных лекарственных препаратов. Витамин D, поступающий с пищей, всасывается в тонком кишечнике. Для его нормального всасывания необходимо присутствие в пище достаточного количества жира. Нарушение секреции желчи при заболеваниях печени и желчевыводящих путей существенно затрудняет всасывание витамина. Сами по себе колекальциферол и эргокальциферол гормонально неактивны. Попав в кровь, они переносятся в печень витамин D-связывающим белком. В печени колекальциферол и эргокальциферол путем гидроксилирования превращаются в  25(ОН)D (25-гидроксивитамин D-кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. 25(ОН)D — это основной циркулирующий метаболит витамина D. Уровень 25(ОН)D является наиболее надежным и специфичным показателем обеспеченности детского организма витамином D. В норме концентрация этого метаболита у здоровых детей находится в пределах 15-40 нг/мл, повышаясь летом, благодаря инсоляции до 25-40 нг/мл, и снижаясь зимой и ранней весной до 15-25 нг/мл. Уменьшение этого метаболита до 10 нг/мл свидетельствует о маргинальной обеспеченности организма витамином D и позволяет говорить о D-дефиците. Уровень 5 нг/мл и ниже соответствует состоянию D— авитаминоза. Известны заболевания, при которых нарушается образование 25 (ОН)D — болезни печени, генетически детерминированное снижение или блок активности α- гидроксилазы, назначение лекарственных препаратов (люминал и другие противосудорожные препараты; глюкокортикоиды), конкурирующих за связь с конвертирующим ферментом. Таким образом, могут возникнуть условия для эндогенного дефицита витамина D даже при его достаточном экзогенном поступлении в организм. Вторым этапом метаболизма витамина D является образование в проксимальных  канальцах почек кальцитриола — 1,25(ОН)₂ D- гормонально-активной формы витамина. Скорость образования 1,25 (ОН)₂ D зависит от количества и состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, паратиреоидного гормона. Последний непосредственно стимулирует синтез 1,25(ОН)₂ D, активируя 1-a- гидроксилазу. 1,25 (ОН)₂ D — это гормон по своей активности в 10 — 100 раз превышающий активность 25 (ОН) D. Его основная физиологическая роль- стимуляция всасывания в кишечнике и поддержание концентрации ионизированного кальция на уровне, необходимом для минерализации органического матрикса костной ткани, а также образование аморфного фосфата и кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе кости. Кроме того, 1,25(ОН)₂ D усиливает процессы ее резорбции для поддержания должного уровня кальция крови. Помимо  1,25(ОН)₂D  в почках может образовываться   24,25(ОН)₂D. Этот метаболит гормонально неактивен, однако считается, что его образование — главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D в организме, т.е. это путь детоксикации избыточного количества витамина. Концентрация 1,25(ОН)₂D и 24,25(ОН)₂D составляет соответственно 20-50 пг/мл и 1-3 нг/мл. Роль метаболитов витамина D не ограничивается лишь регуляцией уровня кальция в организме. Рецепторы   к витамину D обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, самой кости, а также в лимфоцитах, моноцитах, макрофагах. Об иммунорегуляторной функции  витамина D свидетельствуют данные об эффективности 1,25-(ОН)₂D при псориазе путем системной терапии на протяжении 4 — 6 месяцев, атопическом дерматите. За счет способности к повышению активности естественных Т-киллеров и нормализации Т-супрессоров появилась возможность использования активных метаболитов витамина D при ревматоидном артрите, тиреоидите, аллергическом энцефаломиелите, диабете, трансплантации органов. Известно, что 1,25(ОН)₂D подавляет пролиферацию и ускоряет дифференцировку большого количества опухолевых клеток, которые вызывают экспрессию рецепторов к витамину D. Клинические испытания, проводимые за рубежом, показали, что в ближайшем будущем ожидается применение производных витамина D для моно- и комбинированной терапии многих опухолевых заболеваний, поскольку витамин D  усиливает апоптоз опухолевых клеток. Препарат дает положительный эффект при раке предстательной железы, мочевого пузыря, уменьшает риск развития рака молочной железы. Другой аналог — 1,25(ОН)₂D тормозит рост опухоли толстой кишки. Следует учитывать, что витамин D   подавляет экспрессию рецепторов к трансферрину на макрофагах.

Таким образом, функции витамина D в организме многообразны, геномные и негеномные эффекты витамина многочисленны. В то же время клинические и биохимические изменения в составе, строении и функции костной ткани, обмене кальция и фосфатов в организме могут возникать от широкого круга разнообразных нарушений, в том числе  нарушений метаболизма витамина и эндогенного дефицита его метаболитов. Возможны состояния тканевой резистентности — нечувствительности рецепторов органов-мишеней к витамину D,  даже при достаточной обеспеченности витамином D (т.е. при отсутствии экзогенного дефицита витамина D  и при нормальном образовании метаболитов в организме). Подобная клиническая ситуация может возникать и при глубоком дефиците цинка в организме ребенка.      Наши исследования убедительно показали, что клинические проявления рахита у детей первых лет жизни практически не коррелируют с обеспеченностью детей витамином D.  При определении уровня 25(ОН)D, снижение этого метаболита ниже критического уровня (<10 нг/мл) обнаружено только у 7,5% обследованных детей,  как с клиническими проявлениями рахита, так и без них. По нашим данным, причиной рахита является дефицит в организме фосфатов и кальция при нарушении их внутриутробного депонирования и  недостаточном содержании в грудном молоке. Проведенные нами исследования показали, что содержание кальция в грудном молоке колеблется от 15 до 40 мг/дл, и дети первых месяцев жизни получают от 180 до 350 мг кальция в сутки при необходимом количестве кальция для детей этого возраста до 400 мг/сутки. Содержание фосфатов в материнском молоке составляет от 5 до 15 мг/дл. Дети первых месяцев жизни получают от 50 до 180 мг фосфатов при необходимом количестве до 300 мг. В тоже время накоплены факты, подтверждающие существенное значение в патогенезе рахитической остеопатии и других пищевых дефицитов. Важен дефицит в пищевом рационе аскорбиновой кислоты, витаминов А, группы В (особенно В_1, В_2, В₆), фолиевой кислоты, таких микроэлементов как  медь, железо, магний, марганец и др. Особо следует еще раз отметить  значение нарушений белкового обмена, метаболизма  цинка для реализации многочисленных функций витамина.  Кроме того, выявляются нарушения в балансе гормонов, участвующих в гомеостазе кальция — тиреокальцитонина, паратиреоидного гормона, активных метаболитов витамина D, особенно 1,25 (ОН)₂ D.

В раннем постнатальном периоде у детей имеет место и незрелость ферментативных систем, осуществляющих метаболизм витамина D  и реализацию тканевых эффектов его метаболитов. Гиповитаминоз D  может развиваться у детей с мальабсорбцией, получающих антиконвульсанты, страдающих  хроническими заболеваниями печени, у интернированных детей, лишенных инсоляции, а также у детей из южных регионов, переехавших на Север. Таким образом, в настоящее время клиническую картину так называемого рахита детей раннего возраста (классического рахита) нельзя однозначно считать проявлением экзогенного гиповитаминоза D. Рахит у детей раннего возраста — это заболевание со сложным этиопатогенезом, в котором имеются компоненты как экзо- так и эндогенного дефицита нутриентов. По существу речь идет о полиэтиологической метаболической остеопатии.

Все вышеперечисленное не означает отмены использования витамина D для профилактики рахита. Витамин D, как естественный нутриент, должен назначаться каждому ребенку первого, второго  и даже третьего года жизни в связи с низким содержанием его как в грудном, так и коровьем молоке, а также в связи с высоким загрязнением атмосферного воздуха, снижающим эффективность инсоляции. Главное,  витамин D  необходим и для обеспечения фосфатно-кальциевого гомеостаза. Следует отметить, что здоровые доношенные дети, находящиеся на вскармливании адаптированными смесями, содержащими все необходимые витамины в физиологических дозах, практически не нуждаются в дополнительном приеме витамина D. Вопрос о минимально достаточных дозах витамина решен как экспертами ВОЗ, так и действующими в настоящее время в России рекомендациями. Установлена ежедневная норма потребления витамина D для детей на уровне не выше 400 МЕ, для взрослых эта норма гораздо ниже: 100 МЕ или 2,5 мкг. В США рекомендуемая доза норма потребления витамина D для детей всех возрастов и взрослых до 50 лет установлена на одном уровне — 200 МЕ или 5 мкг  в сутки. Срок назначения витамина D должен быть достаточно ранним —  со второй-третьей недели жизни. Длительность специфической профилактики составляет 2-2,5 года с перерывами на месяцы интенсивной инсоляции. В случаях появления нарушения аппетита, отказа от груди обязательно исключается повышенная чувствительность к витамину D путем  исследования уровня кальция и фосфата в крови и  моче. Превышение содержания кальция в моче более 2мг/кг в сутки является основанием для отмены витамина D.

Для недоношенных детей решение вопроса о назначении витамина D  должно решаться только после оптимизации пищевых дотаций кальция и фосфатов. Нашими исследованиями показано, что у детей, рожденных раньше срока, не выявлено гиповитаминоза D, однако документированы значимые нарушения фосфатно-кальциевого обмена. При этом в силу незрелости страдают процессы усвоения  нутриентов в кишечнике, имеются и почечные потери из-за снижения их реабсорбции. Большинство этих нарушений обусловлены низкими запасами кальция и фосфата в организме из-за отсутствия внутриутробного депонирования в последние месяцы беременности. Важен и гормональный дисбаланс между тиреокальцитонином, паратиреоидным гормоном  и 1,25(ОН)₂, имеющий место у этих детей. Таким образом сегодня используются следующие дозы витамина D:

• дети первого года жизни на грудном вскармливании (в осеннее-зимний и весенний период) — 400 МЕ в сочетании с инсоляцией;
• дети с одного года и до 18 лет — 400-600 МЕ в сочетании с инсоляцией;
• дети с одного года и до 18 лет при недостаточной инсоляции и темнокожие — 400-1000 МЕ;
• взрослые — 400-600 МЕ, при недостаточной солнечной инсоляции — 800-1000 МЕ;
• взрослые старше 50 лет — 800-1000 МЕ
• беременность и лактация — 400-600 МЕ в сочетании с естественной инсоляцией, при невозможности получения последней — 1000-2000 МЕ;
• ожирение — 1000-2000 МЕ
• взрослые — 400-600

Препаратом выбора сегодня можно назвать Аквадетрим, водную форму витамина. Она оптимально усваивается у детей, большинство которых имеет дискинезии желчевыводящих путей с нарушением поступления желчи в кишечник, проявления диспанкреатизма. Кроме препаратов витамина D,  представленных в таблице 1, с профилактической целью используются  поливитаминные препараты, содержащие профилактическую дозу витамина D: Биовиталь, Мультитабс Бэби, капли АСD, Мультитабс Малыш,  Джунгли с минералами, Юнивит и т.д.

При рахите детей раннего возраста в лечении традиционно используется витамин D. Эффективное лечение рахитического процесса должно быть основано на комплексе мероприятий по нормализации режима жизни ребенка и всего пищевого обеспечения. Лечебные дозы витамина D целесообразно применять лишь при наличии костных признаков рахита (как клинических, так и рентгенологических), а также при изменениях показателей фосфорно-кальциевого обмена, доказанных при лабораторных исследованиях. Применение лечебных доз витамина D при отсутствии убедительных данных,  говорящих о рахитическом процессе, следует расценивать как потенциально опасные лечебные меры в связи с высоким риском развития гипервитаминоза D, особенно у детей первого полугодия жизни, когда процессы метаболизации витамина, его фармакокинетика  еще не совершенны. Согласно МКБ Х пересмотра, как нозологическая единица рассматривается только рахит II- ой степени  периода разгара -Е55.0.  При рахите II степени  в период разгара доза витамина D должна составить от 2000 до 2500 МЕ в сутки. Лечение продолжается в течение месяца до полной нормализации лабораторных показателей: кальция и фосфата сыворотки крови и мочи, щелочной фосфатазы,  а главное — положительной динамики рентгенологических и клинических данных. После этого переходят на профилактическую дозу витамина D. При рахите детей раннего возраста лечение указанными дозами в течение 3-4 недель должно приводить к положительной динамике. При отсутствии таковой проводится ревизия диагноза, исключаются резистентные к витамину D формы рахита, витамин D-зависимый рахит, синдром мальабсорбции и др.

Следует помнить, что при применении эрго- и колекальциферола начало действия препаратов реализуется только на 14 -21 сутки и продолжается недели и даже месяцы, при этом  возможна кумуляция препарата. Использование высокоактивных препаратов метаболитов витамина D при резистентных формах рахита требует тщательного лабораторного контроля показателей фосфатно-кальциевого обмена в связи с быстрым началом действия уже на 2-3 сутки.  При этом  вероятность токсических проявлений сравнительно невысока из-за быстрой  метаболизации  препаратов.

В практике педиатра встречаются заболевания, фенотипически копирующие тяжелые формы рахита. К ним относится витамин D — зависимый рахит, витамин D  резистентный рахит (фосфат — диабет), болезнь Фанкони — Дебре — де Тони и др.

Витамин D-зависимый рахит первого типа (МКБ X — Е 55.0) — заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное отсутствием или низкой активностью α- гидроксилазы в почечных канальцах. Это приводит к нарушению образования и снижению уровня 1,25(ОН)₂ D в крови и развитию рахитического процесса. Для лечения используются метаболиты витамина D — оксидевит, кальцитриол в дозе 0,5 — 3 мкг/сут. Лечение эргокальциферолом даже в высоких дозах 40000 — 80000 МЕ в сутки менее эффективно и чревато токсическим действием.

При витамин D-зависимом рахите второго типа тип наследования также аутосомно-рецессивный. Причина заболевания — дефект рецепторов 1,25(ОН)₂ D  в клетках-мишенях. Для лечения вместе с препаратами кальция назначается витамин D₃ в индивидуально подобранной дозе — от умеренных (10000 МЕ) до мегадоз (80000 — 100000 МЕ в сутки). Необходим тщательный контроль экскреции кальция с мочой.

Наследственный гипофосфатемический витамин D резистентный рахит (МКБ Х — Е 83.3) — гетерогенная группа по типу наследования от Х — сцепленного до аутосомно-рецессивного, встречаются и спорадические случаи. Генетический энзимный дефект приводит к нарушению реабсорбции фосфата в канальцах почек и его всасыванию в тонком кишечнике. Лечение проводится  длительно препаратами фосфатов в сочетании с витамином D. Фосфаты назначают внутрь (в пересчете на фосфор по 60-90 мк/кг/сут) в виде одно- и двузамещенного фосфата натрия. Дозу витамина D подбирают путем постепенного титрования от 10000 до 100000 МЕ в сутки. Средством выбора может быть и метаболит — кальцитриол в дозе 0,5-2 мкг/сутки,  также в сочетании с фосфатами.

Болезнь Фанкони-Дебре- де Тони (МКБ X — Е 72.0) — это комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев, когда нарушена канальцевая реабсорбция фосфатов, глюкозы, аминокислот, калия и бикарбоната. Лечение проводится высокими дозами витамина D, начиная со стартовой дозы 10000 МЕ,  постепенно увеличивая ее под контролем уровня кальция в моче.

Почечная (азотемическая) остеодистрофия (МКБ Х — N25,0) — это поражение костной ткани при хронической почечной недостаточности (ХПН). Из-за снижения при этом уровня 1,25(ОН)₂D  возникает гипокальциемия и гиперфосфатемия, что вызывает развитие вторичного гиперпаратиреоза. Последний приводит к резорбции костей скелета. Проводится лечение основного заболевания, приводящего к развитию почечной недостаточности и коррекция проявлений ХПН. Для нормализации уровня кальция назначается кальцитриол до 2,0 мкг/сут.

Умеренные дозы витамина D (до 1500 — 2000 МЕ в сутки) показаны при длительной терапии глюкокортикоидами, приводящей к остеопении в следствии угнетения всасывания кальция в кишечнике и повышения уровня паратгормона.

Передозировка витамина D приводит к развитию гипервитаминоза, при этом уровень 25 ОНД в крови превышает 70 нг/мл.

Длительное лечение или использование больших доз витамина D   приводит к кумуляции 25(ОН)D  и развитию гиперкальциемии и гиперкальциурии. Из-за накопления 25(ОН)D  в мышцах и жировой ткани и медленного его высвобождения высокий уровень 25(ОН)D  в сыворотке крови и проявления гипервитаминоза сохраняются на протяжении недель и месяцев после прекращения приема витамина D. Лечение складывается из ограничения потребления кальция с пищей и немедленной отмены препаратов витамина D, иногда применяют кортикостероиды, блокирующие действие витамина D на тонкий кишечник и кости. При тяжелой гиперкальциемии показана инфузия жидкостей и фуросемид для усиления экскреции кальция. Кратковременный эффект могут оказать инъекции кальцитонина. Антагонистом витамина D является и фенобарбитал.

Таким образом, функции эндокринной системы витамина D  в растущем детском организме многообразны. Препараты витамина D нашли достойное место в практике педиатра.

С.В. Мальцев , Н.Н. Архипова

Кафедра педиатрии с курсом поликлинической педиатрии

Казанской государственной медицинской академии