Тип гена K—ras предсказывает чувствительность колоректального рака к ингибитору EGFR Цетуксимабу («Эрбитуксу»®). При немутировавшем типе гена K—ras («дикий тип») добавление к стандартной химиотерапии по схемам FOLFIRI или FOLFOX Цетуксимаба позволяет получить достоверно лучшие результаты терапии первой линии метастатического колоректального рака. У больных с мутировавшим типом гена K—ras присоединение Цетуксимаба достоверно не влияет на результаты лечения. Высказано предположение о потенциальной целесообразности применения Цетуксимаба в адъювантной терапии больных колоректальным раком с «диким типом» гена K—ras.

Таргетная (целевая) терапия (target therapy) — новое направление в лечении злокачественных опухолей, основным принципом которой является воздействие на критичные для опухоли мишени (ферменты, рецепторы), которые для остальных клеток организма являются малозначимыми. Практическое осуществление этого принципа приближает онкологов к обладанию заветной «золотой пулей», которая избирательно будет поражать только опухолевые клетки и минимально здоровые. Принципиально таргетные воздействия должны быть максимально универсальными, то есть активными при злокачественных опухолях разного генеза. В частности, антиангиогенные препараты (ингибиторы ангиогенеза) уже показали свою активность при многих, весьма различающихся между собой, злокачественных опухолях. Однако до настоящего времени чаще всего невозможно ответить на простой вопрос — почему практически одинаковые опухоли совершенно по-разному отвечают на одинаковое лечение? Где объективный критерий (или критерии) отбора пациентов для назначения конкретных таргетных препаратов? Кроме чисто медицинских аспектов, нельзя забыть об их высокой стоимости.

Однако «свет в конце тоннеля» появился при детальном изучении ингибитора EGFR Цетуксимаба (торговое название «Эрбитукс»), который показал достаточно высокую активность при многих опухолях — колоректальном раке, плоскоклеточных раках головы и шеи и т.д. Было четко установлено, что противоопухолевая активность Цетуксимаба предсказывается при определении типа гена K-ras. Пациенты с немутантным, так называемом «диким» типом гена, отвечали на терапию достоверно лучше, чем пациенты с мутантным типом.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, HER1, ErbB1) является клинически подтвержденной молекулярной «мишенью». Колоректальный рак гиперэкспрессируют ЕGFR в 75-89% [1]. Этот трансмембранный гликопротеин относится к числу рецепторных тирозинкиназ (РТК), он состоит из 3-х основных доменов: экстрацелюлярного домена, гидрофобной трансмембранной части и внутриклеточного цитоплазматического тирозинкиназного домена. Специфические лиганды -эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста (TGF-a) — связываются с экстрацелюлярным доменом и приводят к димеризации рецептора, которая запускает два пути передачи сигнала в ядро клетки — Raf-MEK-MAPK (регулирует пролиферацию клетки, инвазию и метастазирование) и PI-3K-Akt (блокирует апоптоз опухолевой клетки) [2 — 4].

Важнейшей системой, регулируемой с участием активированного EGFR, является система гена K-ras (рис.1).

Рис. 1. EGFR и два пути  передачи сигнала в ядро клетки — Raf-MEK-MAPK и PI-3K-Akt. Переход белка Ras в активированную форму и обратно. (Адаптировано по J.Tabernero)

Продукт гена K-ras, белок р21^ras (белок ras), представляет собой регуляторный трансмембранный G белок. Активированный EGFR запускает реакцию, в результате которой образуется активированная форма белка ras — GTP (гуанозин-5′-трифосфат). После «передачи сигнала» активированная форма гидролизируется до неактивной формы ras — GDP (гуанозин-5′-дифосфат). Активированный р21^ras запускает каскад ферментативных реакций, передающий сигнал в ядро клетки, известный как Raf-MEK-MAPK путь [5].

K-ras ген локализуется в локусе р12 XII хромосомы и кодирует белок, ответственный за передачу сигналов от мембраных рецепторов тирозинкиназ (TGFR, VGFR, EGFR, HER-2) к цитоплазматическим киназам. «Диким» принято называть немутировавший тип гена. При мутации гена K-ras теряется способность к самостоятельной дезактивации белка ras, т.е. нарушается его переход из активной ras-GTP в неактивную ras-GDP форму. Белок ras блокируется в постоянно «включенном» состоянии. Эти приводит к постоянной стимуляции передачи сигнала в ядро клетки по Raf-MEK-MAPK — пути и, следовательно, к нарастанию клеточной пролиферации (Рисунки 2 и 3).

Рис. 2. «Дикий» тип K-ras. При блокировании  EGFR прекращается активирование белка Ras  и путь передачи сигнала в ядро клетки  Raf-MEK-MAPK  блокируется. (Адаптировано по J.Tabernero)

Рис.3  Мутировавший тип K-ras. Нарушается  переход белка ras из активной ras-GTP в неактивную ras-GDP форму. Белок ras блокируется в постоянно «включенном» состоянии. Происходит постоянная  независимая от EGFR стимуляции передачи сигнала в ядро клетки  по  Raf-MEK-MAPK — пути. (Адаптировано по J.Tabernero)

Цетуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитeло класса G (IgG1). Цетуксимаб связывается с внеклеточным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) опухолевых клеток с аффинностью, приблизительно в 5-10 раз превышающую аффинность, характерную для эндогенных лигандов EGF и TGF-a. Связывание Цетуксимаба с рецептором вызывает димеризацию рецептора, эндоцитоз и разрушение антитело-рецепторного комплекса, в результате число рецепторов на поверхности опухолевой клетки уменьшается.

Сегодняшние представления об эффективности Цетуксимаба в 1 линии терапии метастатического КРР основываются на данных двух крупных рандомизированных исследований III фазы — CRYSTAL и OPUS. В исследование CRYSTAL включены 1217 пациентов метастатическим КРР с гиперэкспрессией EGFR [6-9]. В качестве терапии 1 линии пациенты получали либо FOLFIRI (группа А), либо FOLFIRI+Цетуксимаб (группа В). Оценка эффективности была проведена у 1198 пациентов. В группе В (FOLFIRI+Цетуксимаб) объективный ответ был достоверно выше по сравнению с группой А (FOLFIRI) и составил 46,9% против 38,7% (p=0,0038), также выше была и одногодичная выживаемость — 34% против 23%. Частота характерных для Цетуксимаба кожных реакций в виде сыпи составила 18,7% в группе В (FOLFIRI+Цетуксимаб) против 0,2% в группе А (FOLFIRI).

Наиболее интересные данные были получены при анализе результатов лечения в зависимости от K-ras статуса (Таблица 1). K-ras анализ был выполнен у 540 пациентов (45% от включенных в исследование). У 348 (64,4% от числа обследованных пациентов) был выявлен «дикий» тип K-ras (wild-type), из них 172 (49,4%) пациента группы А и 176 (50,6%) пациента группы В. У 192 (35,6%) пациентов был выявлен мутировавший тип K-ras, из них 105 (54,7%) пациента группы А и 87 (45,3%) пациента группы В.

Таблица 1.

Эффективность режимов, включающих Цетуксимаб, в первой линии терапии метастатического КРР в зависимости от мутационного статуса гена K-ras

Исследование	Терапия	K-ras	Общий ответ %	Медиана выживаемости без прогрессированиия	Медиана общей выживаемости
CRYSTAL	Цетуксимаб + FOLFIRI	«дикий» тип	59,3%	9,9 мес	24,9 мес
		Мутировавший тип	36,2%	7,6 мес	17,5 мес
OPUS	Цетуксимаб + FOLFOX	«дикий» тип	60,7%	7,7 мес
		Мутировавший тип	32,7%	5,5 мес

При сравнительном анализе групп K-ras популяция (группа больных, которым определяли тип-ras — 540 пациентов) оказалась очень близкой по своим характеристиками ко всей популяции пациентов (1198). Группы c «диким» типом гена K-ras и мутировавшим типом гена K-ras оказались сбалансированными. У пациентов с «диким» типом K-ras (n=348) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания была выше у больных, получавших Цетуксимаб+FOLFIRI (9,9 месяца против 8,7месяца, HR=0,68 p=0,017). 1-годичная выживаемость без прогрессирования составила 43% у больных, получавших Цетуксимаб+FOLFIRI, против 25%, получавших только FOLFIRI.

Из пациентов, получивших Цетуксимаб+FOLFIRI (n=277) медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,9 месяца (n=172) у пациентов с «диким» типом K-ras против 7,6 месяца у пациентов с мутировавшим типом K-ras (n=105), данное различие является значимым (HR=0,63 p=0,007) (Рисунок 4.).

Рис. 4. CRYSTAL: Выживаемость без прогрессирования у больных с «диким» тип K-ras

У пациентов с «диким» типом K-ras (n=348) оказался выше и уровень ответа на Цетуксимаб+FOLFIRI (n=172) по сравнению с FOLFIRI (n=176) — 59,3% против 43,2% (p=0,0025). Наиболее впечатляющий уровень ответа был получен у больных с «диким» типом K-ras при изолированных метастазах в печень: 77,1% (n=35) при Цетуксимаб+FOLFIRI против 50,0% (n=32) при FOLFIRI (p=0,025) [11]. При оценке общей выживаемости у пациентов с «диким» типом K-ras (n=348) медиана общей выживаемости была выше у больных получивших Цетуксимаб+FOLFIRI — 24,9 месяца против 21,0 месяца (HR=0,84 p=0,22). 2-годичная общая выживаемость составила 51% у больных, получавших Цетуксимаб+FOLFIRI, против 44%, получавших только FOLFIRI .

Второе крупное исследование, результаты которого в настоящее время широко обсуждаются, — рандомизированное исследование II фазы OPUS, изучающее эффективности режима Цетуксимаб+FOLFOX4 (группа A) по сравнению с FOLFOX4 (группа В) в первой линии лечения метастатического рака толстой кишки с эксперссией EGFR [10, 11]. В исследование было включено 337 пациентов. Объективный ответ был несколько выше в группе больных, получавших Цетуксимаб+FOLFOX4 — 45,6% против 35,7% в группе получавшей FOLFOX4 (p=0,064), не было получено также достоверного различия между медианами выживаемости без прогрессирования болезни в обеих группах. Кожные реакции в виде сыпи были зарегистрированы только в группе А (FOLFOX4+Цетуксимаб) частота этого осложнений III-IV составила 14,1% .

У 233 пациентов (69% от 337 включенных в исследование) был определен тип K-ras. У 134 (58% от числа обследованных пациентов) был выявлен «дикий» тип K-ras, из них 61 (48%) пациента группы А и 73 (54%) пациента группы В. У 99 (42%) пациентов был выявлен мутировавший тип K-ras, из них 52 (53%) пациента группы А и 47 (47%) пациента группы В. При анализе групп с «диким» типом K-ras и мутировавшим типом K-ras, оказалось, что группы являются сбалансированными.

У пациентов с «диким» типом K-ras (n=134) оказался достоверно выше уровень ответа на Цетуксимаб+FOLFOX4 по сравнению с FOLFOX4 — 60,7% против 37% (p=0,011).

У пациентов с «диким» типом K-ras (n=134) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания оказалась выше у больных, получавших Цетуксимаб+FOLFOX4 (7,7 месяца против 7,2 месяца, HR=0,56 p=0,016) (рисунок 5).

Рис. 5. OPUS: Выживаемость без прогрессирования у больных с «диким» тип K-ras

Из больных, получивших Цетуксимаб+FOLFOX4 (n=113) медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 7,7 месяца (n=61) у пациентов с «диким» типом K-ras против 5,5 месяца у пациентов с мутировавшим типом K-ras (n=52), данное различие является значимым (HR=0,45 p=0,0009).

Таким образом, пациенты с «диким» типом K-ras получили значительное преимущество от добавления Цетуксимаба к стандартной химиотерапии. На основании исследований CRYSTAL и OPUS Цетуксимаб был одобрен в Европе для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с немутировавшим типом гена K-ras, экспрессирующим рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).

Выводы:

1. Имеется достоверный маркер чувствительности опухоли к терапии Цутуксимабом — ген K-ras.

2. Необходимо рутинно исследовать ген K-ras у всех больных колоректальным раком.

3. В таком случае формируется регистр больных, назначение которым столь дорогостоящего препарата оправдано в первой линии химиотерапии метастатического колоректального рака.

4. С высокой долей вероятности можно предположить, что назначение Цетуксимаба больным колоректальным раком с «диким» типом гена K-ras в адъювантном режиме может улучшить показатели безрецидивной выживаемости.

М.В. Копп, И.А. Королева

Самарский областной клинический онкологический диспансер

Копп Михаил Валериевич — доктор медицинских наук, профессор,

заведующий отделением химиотерапии №1

Литература:

1. Goldstein N.S., Armin M.: Epidermal growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: Implcations for a standardized scoring system. Cancer 2001; 92: 1331-1346.

2. Larsson O et al. Role of insulin-like growth factor receptor signaling in cancer. Br J Cancer 2005; 92:2097-2101.

3. Samani A. et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocr Rev. 2007; 28(1): 20-47.

4. Moosmann N., Heinemann V. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer. Expert Opin Biolog Ther 2007; 7 (2):243-256.

5. Orton R. J., Sturm O. E, Vyshemirsky V., et al. Computational modelling of the receptor-tyrosine-kinase-activated MAPK pathway. The Biochemical journal 2005; Vol. 392: 249-261.

6. Van Cutsem E., Land I., Haens G., et al. KRAS status and efficacy in the CRISTAL study: 1st-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving FOLFIRI with or without Cetuximab. ESMO 2008; Abstr. 71О.

7. Van Cutsem E., Lang I., D’haens G. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patents with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience J Clin Onc 2008; Vol. 26: 15 (May 20 Supplement): Abstr. 2.

8. Van Cutsem E., Lang I., D’Haens G., et al. The CRYSTAL study: Assessment of the predictive value of KRAS status on clinical outcome in patients with mCRC receiving first-line treatment with cetuximab or cetuximab plus FOLFIRI. WCGIC 2008, Abstr. 471.

9. Van Cutsem E. et al. CRYSTAL, a randomized phase III trial of cetuximab plus FOLFIRI vs. FOLFIRI in ­first -line metastatic colorectal cancer (mCRC). Eur J Cancer 2007; 5: 235, abstr. 3001.

10. Bokemeyer C., Bondarenko I, Makhson A., et al. Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin (FOLFOX-4) versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): OPUS, a randomized phase II study. ASCO 2007. Abstr. 4000.

11. Schuch G., Staroslawska E., Nowacki M., et al. Cetuximab plus 5-Fu/FA/Oxaliplatin (FOLFOX-4) In the first-line treatment of MCRC: Opus, a Phase II study. Proceedings from the Ninth World Congress on Gastrointestinal Cancer. Barcelona, Spain. 2007. Abstr. 022.