Авторы представили результаты наблюдения за мужской когортой в течение 17 лет, в рамках которого была определена взаимосвязь между темпом «вхождения» популяции в АГ, величиной скорости Na⁺-Li⁺-противотранспорта и возрастом больных для развития АГ. Учет значений скорости Na⁺-Li⁺-противотранспорта у мужского населения побуждает проводить более активные профилактические мероприятия по предотвращению развития первичной АГ у лиц, имеющих величины II и IV квартилей скорости Na⁺-Li⁺-противотранспорта, начиная с возраста в 40 лет, мероприятия по «сдерживанию» развития АГ у лиц — носителей величин I и III квартилей скорости Na⁺-Li⁺-противотранспорта в возрасте 50-55 лет.

The results of long-term observation of the dynamics of the incidence of primary arterial hypertension in the male cohort depending on the functional state of cell membranes

Authors represented results of long-term observation for 17 years over a male cohort in which the interrelation between rate of «entry» of a population into AH, in speed of Na +-Li +— countertransport and age of patients was determined. The account of Na⁺-Li⁺— countertransport speeds at the male population induces to carry out more active efforts for prevention of initial AH development at the persons, having II and IV quartiles of Na⁺-Li⁺— countertransport speed, since age in 40 years, actions for «control» of AH development at persons — carriers of I and III quartiles of Na⁺-Li⁺-countertransport speed in the age of 50-55 years.

Актуальность исследования. Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди трудоспособного населения, а также ее сильное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность делают проблему актуальной и ставят важную задачу поиска более совершенных методов первичной профилактики АГ [9, 12, 19, 21]. Одним из наиболее продуктивных методов эпидемиологических исследований является метод когортных популяционных исследований [3, 9, 26, 27], при этом методы должны быть стандартизованными, анализ полученных результатов должен проводиться по единой заранее определенной методологии [9]. Роль когортных популяционных исследований представляется особенно важной при исследовании АГ.

В настоящее время одним из перспективных направлений кардиологии является выделение лиц генетически предрасположенных к развитию АГ с целью формирования групп риска по возможному развитию этого заболевания. Это позволит проводить адресную профилактику АГ в первую очередь у наиболее угрожаемых по развитию этого заболевания лиц и рационализировать затраты на профилактику АГ во всей популяции [12, 21].

Одним из наиболее доступных генетических маркеров предрасположенности к АГ является фенотипически проявляемая скорость потока ионов через клеточную мембрану, которая на 80% детерминируется генетически [11, 14]. Представление об этом стало возможным после создания Ю.В. Постновым (1975) мембранной теории происхождения первичной АГ (все исследования проводились с изотопами Na⁺ — ²²Na⁺/²³Na⁺) и вслед за этим применения М. Canessa (1980) метода определения скорости Na⁺-Li⁺-противотранспорта (Na⁺-Li⁺-ПТ) в мембране эритроцита [22, 23]. Актуальным является вопрос о том, как можно данные, полученные на эритроцитах (клетках невозбудимого типа), переносить на клетки возбудимого типа (кардиомиоциты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки и др.)? Академик РАН и РАМН Л.В. Розенштраух (2010) отмечал: «В работах Ю.В. Постнова сначала вызывало удивление, а затем недоумение то, как можно связывать изменения в ионном транспорте в электроневозбудимых мембранах эритроцитов с ионным транспортом, который определяет тонус сосудистой стенки. Но с триумфом генетики стало понятно, что никакого парадокса здесь нет, и мембраны клеток разных типов очень тесно связаны». Нобелевский лауреат генетик Жак Моно говорил: «Что верно для кишечной палочки — верно для слона». В дальнейшем Ю.В. Постновым и С.Н. Орловым (1987) было показано, что мембранные нарушения имеют характер универсальной мембранопатии. При этом особое состояние невозбудимых клеток, имеющих мембранные нарушения — клеточный ресетинг, и обусловливает возникновение первичной АГ.

По представлению Ю.В. Постнова, все больные первичной АГ должны иметь так называемые мембранные нарушения («мембранный дефект»), маркируемые по высокой скорости обмена ионов натрия через клеточную мембрану: высокой скорости Na⁺-Li⁺-ПТ в мембране эритроцита — более 390 мкмолей Liна 1 л клеток (эритроцитов) в час (мкМ Li). Однако, как клиническая практика, так и популяционные исследования показали, что доля больных первичной АГ, имеющих высокие скорости Na⁺-Li⁺-ПТ, относительно невелика и составляет около 25% всех больных первичной АГ [20], и больные первичной АГ, при этом даже имеющие наследственную отягощенность по АГ со стороны обоих родителей, могут иметь величины скорости Na⁺-Li⁺-ПТ менее 390 мкМ Li:от 390 до 50 мкМ Li.

Следует отметить, что скорость Na⁺-Li⁺-ПТ сама по себе не является признаком или проявлением какого-либо заболевания, она является по существу лабораторным аналогом Na⁺-Na⁺-обмена. При этом биофизическое, физиологическое значение как самого Na⁺-Na⁺-обмена, так и Na⁺-Li⁺-ПТ остается неясным в функциональном плане. Na⁺-Li⁺-ПТ, а точнее его активность, является своеобразным информативным интегральным маркером структурно-функционального состояния клеточных мембран [14]. Современными исследованиями показано, что фенотипы катионного транспорта через мембрану клетки, а именно, скорость Na⁺-Li⁺-ПТ, которая генетически детерминирована, ассоциируются со значительной вариабельностью АД в популяции в целом.

При проведении нами популяционного исследования АГ на русско-татарской когорте из 414 мужчин г. Казани выявился «перехлест» индивидуальных значений скорости Na⁺-Li⁺-ПТ у больных АГ и у здоровых лиц (overlap, или трансгрессия вариационных рядов величины скорости Na⁺-Li⁺-ПТ) [11]. Выяснилось, что несмотря на достоверную разницу в средней скорости Na⁺-Li⁺-ПТ между группой больных АГ и здоровыми лицами, использование только средних величин скорости Na⁺-Li⁺-ПТдля поиска взаимосвязи скорости Na⁺-Li⁺-ПТ с развитием АГ является недостаточно информативным. При этом было обращено внимание на то, что гистограмма распределений значений скорости Na⁺-Li⁺-ПТ как у лиц с нормальным АД, так и у больных АГ не представляет собой нормального Гауссовского распределения, а является асимметричной и имеет черты мультимодальности. Для анализа асимметрично определенного признака необходимы специальные методы анализа, а наиболее приемлемым является метод квантилей (Е.И. Фортунатова, 1966) [6]. Таким образом, негауссовское распределение величин скорости Na⁺-Li⁺-ПТ в популяции (как у здоровых, так и у больных первичной АГ) предполагало влияние различных генов на формирование величин скорости Na⁺-Li⁺-ПТ и побудило нас использовать квартильный анализ величин скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. На старте наших исследований (Ослопов В.Н., 1995) были показаны рестриктирующие различия факторов, совокупно влияющих на развитие ГБ в популяции, и можно было наблюдать различное влияние средовых факторов (например, влияние курения, алкоголя, избыточного потребления поваренной соли), а также различное влияние психологического типа личности, HLA фенотипа на развитие первичной АГ у лиц, имеющих различные величины скорости Na⁺-Li⁺-ПТ, т.е. «принадлежащих» к различным квартилям скорости Na⁺-Li⁺-ПТ.

В последнее время в экспериментах на крысах было показано, что кальциевая перегрузка может привести к гибели кардиомиоцитов. При этом образуются Cа²⁺-домены, в которых возникает «порочный круг» активации Cа ²⁺-зависимых фосфолипаз, что приводит к гидролизу мембранного фосфатидилхолина и к возникновению неселективной проницаемости плазмалеммы для ионов Nа⁺ и Cа ²⁺ [1].

Современными исследованиями показана взаимосвязь между развитием первичной АГ в целом и величиной скорости Na⁺-Li⁺-ПТ в мембране эритроцита [4, 11, 20]. Причем, наиболее четко взаимосвязь развития первичной АГ с высокими величинами скорости Na⁺-Li⁺-ПТ прослежена у женщин [2]. Однако вопрос о взаимосвязи между развитием АГ у мужчин и величиной скорости Na⁺-Li⁺-ПТ в мембране эритроцита изучен недостаточно, так как данные, полученные ранее на различных популяциях мира, являются противоречивыми [25, 27, 29, 30]. Исследования скорости Na⁺-Li⁺-ПТ у больных АГ организованной популяции проводились в ГНИЦ ПМ МЗ и СР РФ [4]. За рубежом подобные исследования проводились в США [24, 25, 27] и в Италии (Габбио) [26].

Цель исследования. Исследовать взаимосвязь заболеваемости АГ со скоростью Na⁺-Li⁺-ПТ в мембране эритроцита, являющейся маркером структурно-функционального состояния клеточной мембраны, в мужской когорте, наблюдаемой в течение 17 лет.

Материал исследования. Обследовано 414 мужчин — рабочих и служащих крупного промышленного предприятия г. Казани. При этом средний возраст мужчин в когорте изменился с 39,1±6,7 до 55,6±6,7 лет. В период с 1988 по 2005 г. было проведено 4 этапа исследования.

В 1988 г. был проведен 1-й этап исследования. У 414 человек определялась скорость Na⁺-Li⁺-ПТ, они проходили обследование у кардиолога и других специалистов-интернистов. В дальнейшем проводилось изучение состояния когорты за период с 1993 по 2005 г. путем анализа медицинской документации. В 2005 г. (на завершающем этапе) обследовалось 297 мужчин (живых) из числа тех 414 работников крупного промышленного предприятия, которые были обследованы в 1988 г. Оценка состояния когорты проводилась в 1993, 2001 и 2005 гг., когда были зафиксированы изменения состояния здоровья мужчин в когорте, включая появление всех случаев АГ с учетом их квартильной принадлежности по скорости Na⁺-Li⁺-ПТ.

Методы исследования.

1. Определение скорости Na⁺-Li⁺-ПТ в мембране эритроцита по методу M. Canessa et al. (1980) [22, 23] в модификации В.А. Люсова, И.Ю. Постнова и др. (1989) [7].

2. Скрининговое клиническое обследование в условиях амбулатории, включающее регистрацию АД в соответствии с рекомендациями ВНОК ДАГ-1, а также лабораторные и инструментальные исследования, позволившие исключить вторичный характер АГ.

3. Анализ медицинской документации — свидетельств о смерти, историй болезней, амбулаторных карт.

4. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистических программ SAS и BIOSTAT. Использовались непараметрические методы (критерий Уилкоксона, критерий Фишера, Хи-квадрат, Т-тест) математической статистики. Статистически значимыми считали результаты с уровнем вероятности не менее 95% (p<0,05). Применялись квартильный анализ, исследование средних величин.

Результаты исследования и их обсуждение. На первом этапе исследования было обнаружено, что наибольшее влияние на развитие АГ оказывают значения величин скорости Na⁺-Li⁺-ПТ II и IV квартилей — так называемая бимодальность в распространенности АГ при среднем возрасте когорты 39,6±6,7 лет. Общеизвестная и справедливая для большинства популяций тенденция развития АГ с возрастом присутствует и в нашей когорте. Как и в 1988 г., так и в динамике развития, больные АГ во всей популяции в среднем на 2 года старше, чем лица с нормальным АД. Однако в квартилях скорости Na⁺-Li⁺-ПТ это различие оказывается достоверным лишь для носителей величин I и IV квартилей, а лица с инцидентами АГ во II квартиле оказались моложе «оставшихся» здоровыми (38,0 и 39,6 лет соответственно).

Проведенный в 1993 г. анализ распространенности АГ в целом подтвердил «значение» II и IV квартилей скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. Однако обращает внимание, что с увеличением среднего возраста когорты на 5 лет стремительно возрос «вклад» I и III квартилей скорости Na⁺-Li⁺-ПТ (рост на 109% и 78% соответственно, против 39% и 26% у II и IV квартилей скорости Na⁺-Li⁺-ПТ) (рис. 1).

Подобные темпы прироста количества больных АГ в I и III квартилях скорости Na⁺-Li⁺-ПТ наблюдаются и в последующие 12 лет — распространенность АГ возросла на 16% и 22% против 0% и 5% во II и IV квартилях скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. Таким образом, при увеличении среднего возраста мужчин с 43,9±6,7 лет до 55,6±6,7 лет практически весь прирост распространенности АГ происходил уже за счет лиц I и III квартилей скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. При среднем возрасте когорты 55,6±6,7 лет «заполнение» больными АГ квартилей скорости Na⁺-Li⁺-ПТ становится примерно одинаковым с небольшим восходящим трендом от I к IV квартилю скорости Na⁺-Li⁺-ПТ (рис. 1).

Рисунок 1. Сравнительная распространенность АГ по квартилям скорости Na⁺-Li⁺-ПТ

За время 17-летнего наблюдения за когортой мужчин было выявлено, что частота АГ в популяции мужчин достигла 59%. За 12 лет (с 1993 по 2005 г.) было выявлено 22 новых случая АГ. Рост заболеваемости АГ продолжался по всей шкале скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. Но наиболее заметен рост заболеваемости у носителей величин I и III квартилей скорости Na⁺-Li⁺-ПТ (рис. 2).

Рисунок 2. Распределение инцидентов АГ по квартилям скорости Na⁺-Li⁺-ПТ в 1993-2005 гг.

Таким образом, при увеличении возраста мужчин опять выявляется бимодальность в появлении новых случаев АГ, но уже связанная с величинами I и III квартилей скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. Различную частоту встречаемости факторов, могущих влиять на возникновение АГ, можно объяснить с позиций межгенного взаимоотношения. Можно предположить, что гены, кодирующие белки мембраны, в которые встроен переносчик Na⁺-Li⁺-ПТ и от которых зависит его работа, ассоциированы с генами, определяющими жизнедеятельность организма.

Заключение: Наблюдение за мужской когортой в течение 17 лет продемонстрировало то, что по «мембранному сценарию», связывающему патогенез АГ с наличием мембранных нарушений (скорость Na⁺-Li⁺-ПТ > 390 мкМ Li), первичная АГ развивается приблизительно у 25% больных АГ мужчин. В то же время исследование всех больных АГ с «мембранных» позиций позволило разделить этих больных в зависимости от величины скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. При этом оказалось полезным ранжирование больных по КВ скорости Na⁺-Li⁺-ПТ, в рамках которого была определена взаимосвязь между темпом «вхождения» популяции в АГ, величиной скорости Na⁺-Li⁺-ПТ и возрастом больных для развития АГ. В более раннем возрасте (около 40 лет) быстрее становятся больными АГ лица-носители величин II и IV КВ скорости Na⁺-Li⁺-ПТ, хотя одновременно больными АГ «заполняются» фактически все квартили скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. По мере старения мужчин («возраст-ассоциированная» страта 50-55 летних мужчин) наибольшую активность по развитию АГ проявляют группы из I и III КВ скорости Na⁺-Li⁺-ПТ. Учет значений скорости Na⁺-Li⁺-ПТ у населения побуждает проводить более активные профилактические мероприятия по предотвращению развития первичной АГ у мужского населения, имеющего величины II и IV КВ скорости Na⁺-Li⁺-ПТ, начиная с возраста в 40 лет, и мероприятия по «сдерживанию» развития АГ у лиц-носителей величин I и III КВ скорости Na⁺-Li⁺-ПТ в возрасте 50-55 лет.

 

В.Н. Ослопов, М.А. Макаров

Казанский государственный медицинский университет

Макаров Максим Анатольевич — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Литература:

1. Бережнов А.В., Федотова Е.И., Ненов М.Н., Зинченко В.П., Дынник В.В. Кальциевая перегрузка и гибель кардиомиоцитов в присутствии активированных производных жирных кислот. Вклад фосфолипаз // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. — 2010. — Т. 27. — № 1. — С. 67-76.

2. Богоявленская О.В. Особенности взаимосвязи состояния мембранной проницаемости эритроцитов и развития артериальной гипертензии у женщин в популяции / О.В. Богоявленская // Российский кардиологический журнал. — 2004. — № 5. — С. 51-58.

3. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. — М.: Медиа Сфера. — 2001. — 242 стр.

4. Кобаль А.М., Бритов А.Н., Орлов С.Н., Покудин Н.И., Гришенков Е.А., Деев А.Д. О роли скорости натрий-литиевого противотранспорта эритроцитов при артериальной гипертензии // Терапевтический архив. — 1991. — № 12. — С. 46-49.

5. Котелевцев Ю.В., Спитковский Д.Д., Орлов С.Н., Постнов Ю.В. Локус c-src определяет увеличенную скорость Na⁺, К⁺-котранспорта и повышенное содержание кальция в эритроцитах гибридов (SHRxWKY)F₂ // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 1989. — Т. 108. — № 11. — С. 608-609.

6. Лакин Г.Ф. Биометрия: уч. пособие для биол. спец. Вузов. — 4-е изд., перераб. и доп. [Текст] / Г.Ф. Лакин // М.: Высшая школа, 1990. — 356 с.

7. Люсов В.А., Постнов И.Ю., Орлов С.Н., Ряжский Г.Г. Различия в величине Na⁺-Li⁺-противотранспорта в мембране эритроцитов у больных гипертонической болезнью и почечной гипертензией // Кардиология. — 1983. — Т. 23. — № 8. — С. 24-26.

8. Набиуллина Р.Р. Артериальная гипертензия: психотерапия и генетика: монография / Р.Р. Набиуллина, Б.Д. Цыганков, В.Н. Ослопов. — Казань: Медицина, 2009. — 236 с.

9. Оганов Р.Г. Основы доказательной медицины в кардиологии / Руководство по кардиологии под ред. Г.И. Сторожакова и А.А. Горбаченкова // М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2008. — С 15-29.

10. Ольбинская Л.И. Фармакотерапия гипертонической болезни / Л.И. Ольбинская, Т.Е. Морозова // М. — Русский врач. — 2002. — 128 стр.

11. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: Дис. … д-ра мед. наук. — Казань, 1995. — 492с.

12. Ослопов В.Н. Программы первичной и вторичной профилактики основных сердечно-сосудистых заболеваний в Республике Татарстан на 1999-2009 годы / В.Н. Ослопов // Казанский медицинский журнал. — 1999. — Т. 80. — № 2. — С. 130-134.

13. Постнов Ю.В. Гипертоническая болезнь как мембранная патология. — Кардиология. — 1975. — Т. 15. — № 8. — С. 18-22.

14. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. — М., 1987. — 192 с.

15. Постнов Ю.В. О новом этапе в развитии мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии: роль клеточных онкогенов в генезе мембранных нарушений // Архив патологии. — 1989. — № 11. — С. 5-12.

16. Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях // Кардиология. — 1995. — № 10. — С. 4-13.

17. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит) // Кардиология. — 2000. — № 10. — С. 4-12.

18. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения системного артериального давления // Кардиология. — 2008. — Т. 48 (8). — С. 49-58.

19. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. / Ф.Т. Агеев [и др.] // Кардиология. — 2004. — Т. 44. — № 11.— С. 50-54.

20. Ослопов В.Н., Хасанов Н.Р. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта // Казанский медицинский журнал. — 2010. — Т. 91. — № 4. — С. 455-459.

21. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В., Тимофеева Т.Н., Иванов В.М., Капустина А.В., Деев А.Д. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных прпепаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 45-50.

22. Canessa M.L., Adragna N.C., Solomon H.S. et al. Increased sodium-lithium transport in red cells of patients with essential hypertension // New England Journal of Med. — 1980. — Vol. 302. — P. 772-776.

23. Canessa M., Spalvins A., Adragna N. et al. Red blood cell, sodium countertransport and co-transport in normotensive and hypertensive black // Hypertension. — 1984. — Vol. 6. — P. 344-381.

24. Hasstedt S.J., Wu L.L., Ash K.O. et al. Hypertension and sodium-lithium countertransport in Utah pedigrees: evidence of major locus inheritance // Am. J. Human Genet. — 1988. — Vol. 43. — P. 14-22.

25. Hunt S.C., Stephenson S.H., Hopkins P.N. et al. Predictors of an increased risk of future hypertension in Utah // Hypertension. — 1991. — Vol. 17. — P. 969-976.

26. Laurenzi M., Cirillo M., Panarelli W. et al. Baseline sodium-lithium countertransport and 6-year incidence of hypertension: the Gubbio population study // Circulation. — 1997. — Vol. 95. — P. 581-587.

27. Rebbeck T.R., Turner S.T., Michels W. et al. Genetic and environmental explanations for the distribution of sodium-lithium countertransport in pedigrees from Rochester, MN // Am. J. Human Genet. — 1991. — Vol. 48. — P. 1092-1104.

28. Turner S.T., Rebbeck T.R. Sodium-lithium countertransport and probability of hypertension in Caucasians 47 to 89 years old // Hypertension. — 1992. — Vol. 20. — P. 841-850.