Проведено лечение 37 пациентов с полипозной риносинусупатией (ПРС) в возрасте от 18 до 65 лет. У всех пациентов при эндоскопическом исследовании полости носа и передней риноскопии выявлены полипы носа средних и крупных размеров (II-III стадии по классификации Г.М. Портенко). Для лечения ПРС применяли препарат «Лонгидаза» в дозе 3000 МЕ в виде инъекций в ткань полипа и в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа, курсом 10 введений. У 32 (86%) пациентов в обеих группах получен положительный эффект от проводимой терапии в виде восстановления носового дыхания, улучшения функциональных показателей и значительного уменьшения размера назальных полипов при эндоскопическом исследовании полости носа. Отмечена высокая эффективность и безопасность препарата «Лонгидаза» для консервативного лечения ПРС.

Polypous rhinosinusitis in the context of the asthma triad

The treatment of 37 patients at the age from 18 to 65 years suffering polypous rhinosinusopathy (PRS) was conducted. Endoscopic examination of their nasal cavity and anterior rhinoscopy revealed the presence of large— and medium-sized polyps (stages II-III according to the classification of G. M. Portenko). All the patients were treated with longidase either injected directly into the polyps at a dose of 3,000 IU or used to irrigate the affected nasal mucosa (10 seances). Positive effect of the treatment was documented in 32 (86%) patients of both groups who reported restoration of nasal breathing, showed improved functional characteristics, and significantly reduced size of local polyps upon the endoscopic examination of the nasal cavity. It is concluded that longidase is an efficacious and safe preparation for the conservative treatment of polypous rhinosinusitis.

Астматическая триада (АТ) является одним из клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БА) и складывается из трех симптомов: собственно БА, наличия полипов в носовой полости и/или синусах и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако не всегда все три составные части триады выражены в равной мере, возможен вариант диады (БА в сочетании с полипозным процессом). Астматическая триада — один из самых тяжелых вариантов БА, труднее поддается консервативной терапии и значительно снижает трудоспособность больных.

Полипозный риносинусит (ПРС) характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП) и рецидивирующим образованием полипов, состоящих из отечной ткани с клеточной инфильтрацией. ПРС в сочетании с АТ по сравнению с изолированным ПРС отличает более упорное и тяжелое течение, меньшая эффективность как консервативной терапии, так и хирургических вмешательств.

Несмотря на то, что последнее десятилетие ознаменовалось интенсивными исследованиями в области этиологии, патогенеза ПРС, поиском новых методов лечения, создания клинических рекомендаций и стандартов лечения, в настоящее время ПРС представляет собой серьезную нерешенную проблему современной медицины: отмечается постоянный рост заболеваемости ПРС, тяжелое, рецидивирующее течение, резко негативное влияние на качество жизни пациентов.

Клинико-эпидемиологические аспекты астматической триады

В общей популяции распространенность ПРС составляет 0,5-4,3%, а среди обращающихся к оториноларингологам и аллергологам удельный вес пациентов с ПРС — от 4 до 5% [1, 2].

Известна примерная частота ПРС у больных БА — 7-15%, частота полипов у больных с непереносимостью аспирина составляет 36-96%, наличие БА у больных ПРС варьирует от 29 до 70% [2, 3]. Однако приведенные цифры касаются только клинически манифестирующих форм заболевания. Реальная распространенность ПРС, с учетом субклинических форм, значительно выше.

Частота непереносимости аспирина при различных заболеваниях, по разным данным, колеблется: при хронической крапивнице — от 23 до 28%, при ПРС — от 14 до 23%, при БА — от 4,3 до 21%, при рините — около 1,5%, у практически здоровых — 0,3% [4].

Пациенты с АТ — это чаще всего женщины в возрасте 30-40 лет. По нашим данным, среди 50 пациентов с АТ, обратившихся в научно-консультативное отделение клиники Института иммунологии в 2009 г., было 19 мужчин и 31 женщина, средний возраст пациентов составил 47,1 лет.

Патогенез астматической триады

В настоящее время этиология и механизмы развития АТ до конца не установлены. Существует несколько гипотез, объясняющих причины непереносимости аспирина при АТ. В 1971 г. было выявлено, что аспирин подавляет активность циклооксигеназы. В дальнейшем были получены данные о связи этого процесса с повышенным образованием лейкотриенов, играющих важную роль в патогенезе АТ [5]. С тех пор как A. Szczeklik и соавт. показали, что нарушение синтеза лейкотриенов может быть связано с полиморфизмом промотера гена синтетазы лейкотриена С4 (ЛТС4-С) [5, 6], исследование молекулярно-генетических аспектов АТ сфокусировалось в первую очередь на изучении генов лейкотриенов.

Тем не менее исчерпывающего объяснения патогенеза АТ на сегодняшний день нет.

У части больных с непереносимостью НПВП (в т.ч. в виде крапивницы и ангиоотека) задействованы иммунологические механизмы, прежде всего IgE-опосредованные реакции немедленного типа. У больных с АТ такие механизмы отсутствуют, принято считать, что непереносимость аспирина носит преимущественно неиммунологический характер.

Также остается дискутабельным вопрос о причинах формирования ПРС у больных с АТ. Имеющиеся в настоящее время сведения о возможных причинах и патогенетических механизмах развития ПРС позволяют считать его многофакторным заболеванием. К этиологически значимым факторам относятся нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, врожденные или приобретенные нарушения мукоцилиарной системы, снижение местного иммунитета, хроническая инфекция слизистой оболочки полости носа и ОНП, в том числе вирусная, бактериальная, грибковая; аллергическое воспаление [7, 8]. Однако в настоящее время так и не установлена основная причина развития и рецидивов назальных полипов.

Клинические проявления астматической триады

Как уже было сказано, БА при АТ относится к наиболее тяжелым формам заболевания, они отличаются прогрессирующим и тяжелым течением, обычно требующим раннего назначения глюкокортикостероидов (ГКС).

Наиболее часто АТ дебютирует длительным ринитом, который у 20-25% больных постепенно переходит в ПРС, проявляющийся ринореей, заложенностью носа, аносмией, болью в проекции ОНП. Со временем развиваются БА и непереносимость НПВП в виде приступов удушья, ринореи на прием НПВП [9]. Нередко первые приступы удушья у таких пациентов возникают после хирургического лечения ПРС. Иногда полипы определяются на фоне уже существующей БА и длительного ринита. В этом случае повторные полипотомии могут утяжелять течение БА.

Возможны случаи возникновения первого приступа удушья во время очередного приема аспирина. Но более характерно присоединение непереносимости аспирина и других НПВП к уже сформировавшейся БА. Однажды возникшая непереносимость НПВП в дальнейшем не исчезает. Прием НПВП может спровоцировать затруднение носового дыхания, вызывать длительную и, как правило, тяжелую обструкцию дыхательных путей, требующую приема бронхолитиков и введения системных ГКС. В ряде случаев респираторные нарушения сопровождаются конъюнктивальными симптомами, кожными проявлениями в виде гиперемии, крапивницы, ангиоотека или висцеральными поражениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Одним из главных признаков аспириновой астмы является выраженная эозинофильная инфильтрация дыхательных путей. По данным S. Nasser и соавт. [10], у больных аспириновой астмой количество эозинофилов в 4 раза больше, чем у больных с астмой, переносящих аспирин, и в 15 раз больше, чем у здоровых лиц.

Назальные полипы у больных АТ характеризуются большими размерами, рецидивирующим течением, распространением патологического процесса на все ОНП и резким затруднением носового дыхания. Наличие полипов и хронического воспаления слизистой оболочки носа и ОНП способствует значительному утяжелению течения БА и ухудшению качества жизни пациентов.

Лечение астматической триады и полипозного риносинусита

АТ является многофакторным заболеванием, что требует активного воздействия на все патогенетические механизмы болезни.

Прежде всего нужно исключить факторы, провоцирующие БА и ПРС. Одним из основных провоцирующих факторов является аспирин и другие НПВП, это диктует обязательную отмену этих лекарственных средств, а также продуктов, содержащих природные салицилаты (малина, черная смородина, вишня, абрикос, слива, томаты, ежевика и т.д.) и консервантов, в состав которых входит аспирин.

В настоящее время в лечении БА, в том числе в рамках АТ, основная роль отводится длительному приему противоастматических и противовоспалительных лекарственных средств. Большинство пациентов постоянно получают топические ингаляционные ГКС, доза которых зависит от выраженности клинических проявлений астмы, в некоторых случаях применяют системные ГКС длительно или по необходимости.

Одним из патогенетических методов лечения АТ является проведение десенситизация аспирином [11]. Метод основан на феномене развития толерантности больного к повторному воздействию НПВП. Это позволяет контролировать симптомы ПРС и БА. Но в основном десенситизацию аспирином проводят больным при необходимости назначать НПВП по поводу других заболеваний (ИБС, ревматические болезни и др.). В то же время, по данным других исследований, проведенных с использованием двойных слепых плацебо-контролируемых методов, эффект от данного вида лечения отсутствует.

Поэтому в настоящее время в терапии больных АТ большое значение придается антагонистам лейкотриеновых рецепторов, являющихся в данном случае патогенетически обоснованными лекарственными средствами. В частности, показана клиническая эффективность в лечении таких больных препаратов «Монтелукаст» и «Зафирлукаст» [12].

Одним из симптомов АТ является ПРС, который также требует активного лечения, поскольку это помогает контролировать симптомы БА. Однако при АТ гораздо труднее добиться ремиссии ПРС и остановить рост полипов.

Современные стандарты лечения ПРС, согласно международным рекомендациям, включают применение топических, а при необходимости — системных ГКС [13]. К сожалению, применение ГКС (как топических, так и системных) позволяет лишь временно приостановить рост полипов. При этом длительный прием интраназальных ГКС может привести к некоторым нежелательным эффектам, таким как развитие кандидозной инфекции, атрофии слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, перфорация перегородки носа.

При неэффективности гормональной терапии рекомендовано хирургическое лечение полипов. Однако, как показывают клинические наблюдения, при АТ повторные полипотомии приводят к прогрессированию БА, рецидивированию полипов.

В качестве альтернативы хирургическому лечению ПРС может быть использование протеолитического фермента гиалуронидазы в консервативной терапии назальных полипов [14, 15]. Перспективным является применение комплексного лекарственного препарата «Лонгидаза» (ООО «НПО Петровакс Фарм», Россия). Лонгидаза существенно отличается по механизму действия от всех препаратов на основе гиалуронидазы и представляет собой конъюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем — активированным производным N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, аналогом иммуномодулятора полиоксидония, обладающим собственной фармакологической активностью.

Обоснованием для лечения лонгидазой полипозного процесса в носу и ОНП является гистологическая структура полипа, на которую возможно воздействовать гиалуронидазой. Под влиянием гиалуронидазы гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат), составляющие основу матрикса соединительной ткани, входящей в состав полипа, теряют свои основные свойства, в результате чего происходит уменьшение объема полипозной ткани.

Лонгидаза не устраняет всех причин, из-за которых возникло формирование полипов, это лишь способ борьбы с уже развившимся неблагополучием, результатом которого стало образование полипа. Поэтому необходимо проводить анализ причин и условий формирования назальных полипов в каждом конкретном случае и определять необходимость дополнительной консервативной терапии: антибактериальной, противовоспалительной, противогрибковой, гипосенсибилизирующей, иммуномодулирующей и др.

На базе научно-консультативного отделения клиники Института иммунологии проведено лечение пациентов с ПРС при АТ. Было пролечено 37 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 46,2 лет); из них 14 мужчин и 23 женщины. У всех пациентов при эндоскопическом исследовании полости носа и передней риноскопии выявлены полипы носа средних и крупных размеров (II, III стадия, по классификации Г.М. Портенко, 1997).

В исследование включались пациенты с отсутствием эффекта от интраназальных ГКС на назальные полипы.

Для лечения ПРС применяли препарат «Лонгидаза» в дозе 3000 МЕ. Пациенты были объединены в две группы: 1-ю группу составили 14 пациентов с АТ, которым лонгидаза вводилась в виде инъекций в ткань полипа в дозе 3000 МЕ курсом 10 инъекций; 2-ю группу составили 23 пациента с АТ, которым лонгидазу применяли в виде аэрозольного орошения полипозно-измененной слизистой оболочки носа в дозе 3000 МЕ курсом 10 орошений. У 32 (86%) пациентов в обеих группах получен положительный эффект от проводимой терапии в виде восстановления носового дыхания, улучшение функциональных показателей и значительного уменьшения размеров назальных полипов при эндоскопическом исследовании полости носа. У 8 (35%) пациентов из 23, получавших лонгидазу в виде орошений полипозно-измененной слизистой оболочки носа, возобновилось обоняние; этот эффект не наблюдался в группе, получавшей лонгидазу в виде инъекций в полипы носа.

У 5 пациентов в обеих группах лечение было неэффективным: улучшения носового дыхания не наступило, а при эндоскопии полости носа отмечалось сохранение полипов крупных размеров. Отсутствие эффекта от проводимой терапии у этих пациентов, возможно, обусловлено длительностью заболевания, многочисленными полипотомиями, особенностями морфологической структуры полипов, однако это требует дальнейшего уточнения.

В течение последующего периода наблюдения за пациентами в течение 6 мес. у одного пациента отмечался рецидив ПРС после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции. Обострение ПРС потребовало увеличения дозировок интраназальных ГКС и введения системных ГКС. У остальных пациентов (31 человек с положительным эффектом от лечения лонгидазой) рецидивов роста полипов не отмечено.

Нами выявлена хорошая переносимость лонгидазы. Ни у одного из пациентов не возникло побочных и аллергических реакций.

Таким образом, обязательным условием профилактики и контроля полного синдрома АТ является элиминация аэроаллергенов, исключение из приема НПВС и источников природных салицилатов, а также комплексное лечение пациентов, направленное на достижение ремиссии БА и ПРС.

Наиболее тяжелый контингент больных с полипозом носа — это пациенты с ПРС в сочетании с АТ. ПРС у этих пациентов характеризуется тяжелым течением и меньшей эффективностью как консервативных методов терапии, так и хирургических вмешательств.

Достигнуть значительных результатов в лечении ПРС возможно лишь после проведения тщательного анализа причин формирования патологии у больного, выявления провоцирующих факторов, таких как атопия, инфекция верхних дыхательных путей (микотическая, вирусная, бактериальная), нарушение аэродинамики в носовой полости и др. На основании этих данных возможно включение в комплексную терапию ПРС антимикотических средств, проведение иммунотропной терапии, лечение антилейкотриеновыми препаратами, местная антибактериальная терапия, а также применение препаратов с ферментативной активностью.

Отмечена высокая эффективность и безопасность препарата «Лонгидаза» для консервативного лечения ПРС независимо от способа введения лекарства. Это позволяет рекомендовать использование препарата «Лонгидаза» в комплексной терапии ПРС, в том числе и у больных с АТ.

 

А.А. Цывкина, С.В. Царев

Государственный научный центр «Институт иммунологии» ФМБВ, г. Москва

 

 

Литература:

1. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита. Consilium medicum 2002; 4: 9: 461-468.

2. Rinia A.B. et al. Nasal polyposis: a cellular-based approach to answering questions. Allergy 2007; 62: 4: 348-358.

3. Lamblin C., Tillie-Leblond I., Darras G. et al. Sequential evaluation of pulmonary function and bronchial hyperresponsiveness in patients with nasal polyps: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 99-103.

4. Kasper L., Sladek K., Duplaga M. et al. Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland. Allergy 2003; 58: 1064-1066.

5. Szczeklik A. The cyclooxygenase theory of aspirin-induced asthma. Eur Respir J 1990; 3: 588-593.

6. Szczeklik A., Sanak M. Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 142-146.

7. Bachert C., Gevaert P., van Cauwenberge P. Nasal poliposis — a new concept on the formation of polips. Allergy & Clin Immunol Intern 1999; 11: 4: 130-135.

8. Ponikau J.U., Sherris D.A., Kern E.B. et al. The diagnosis and incidence of allergic fungal sinusitis. Mayo Clin Proc 1999; 74: 877-884.

9. Szczeklik A., Nizankowska E. Clinical features and diagnosis of aspirin induced asthma. Thorax 2000; 55: (Suppl 2): 42-44.

10. Nasser S.M., Pfister R., Christie P.E. et al. Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 90-96.

11. Beges-Gimeno M.P., Simon R.A., Stevenson D.D. Long-term treatment with aspirin desensitization in asthmatic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 180-186.

12. Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy. Am. J Repir. Crit Care Med 2000; 161: 147-153.

13. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis. Rhinology 2007; Supplement 20: 89.

14. Царев С.В., Марковская Н.Г., Лусс Л.В., Ильина Н.И. Опыт применения лонгидазы в лечении полипозного риносинусита. Рос. аллергол. журн., 2007; 3: 63-69.

15. Цывкина А.А., Лусс Л.В., Царев С.В., Васильев Р.А. Новые возможности консервативного лечения полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. Рос. аллергол. журн., 2010; 1: 1: 204-205.

 

 

Опубликовано в журнале «Вестник оториноларингологии», № 1, 2011 г.