В работе представлены результаты изучения различий в клинических проявлениях геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) у детей различных возрастов и подростков. Было установлено, что чем младше пациент, тем более выражены общетоксические проявления. У подростков, напротив, отчетливо был представлен почечный синдром. Подобные особенности могут быть объяснены изменениями уровня провоспалительных цитокинов (IL-1; TNF α; α-ИФ).

Features of clinical manifestations of hemorrhagic fever with the renal  syndrome at children and teenagers

In work results of studying of distinctions in clinical manifestations of hemorrhagic fever with a renal syndrome (GLRS) at children of various age and teenagers are presented. It was established that than the patient is more young, all-toxic manifestations especially are expressed. At teenagers the renal syndrome, on the contrary, was distinctly presented. Similar features can be explained by changes of level pro-inflammatory cytokines (IL-1; TNFα; α-INF).

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — острая хантавирусная природноочаговая инфекция. В настоящее время отмечается тенденция к росту заболеваемости ГЛПС, во многих странах мира [1, 2]. ГЛПС характеризуется полиморфизмом клинических проявлений с вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем, тяжелым течением с развитием серьезных осложнений [3, 4, 5]. На территории Республики Башкортостан расположен один из самых крупных и активных очагов ГЛПС, составляющий 40-60% заболеваемости в Российской Федерации [6, 7].

В настоящее время установлено, что возбудителем заболевания является неклассифицированный вирус, имеющий 6 серотипов. В нашей республике, как и в Европейской части страны, наиболее часто регистрируется 2-й серотип Пуумала [8].

Наш интерес к ГЛПС обусловлен как многообразием клинических проявлений, исходов болезни, так и отсутствием четких критериев тяжести процесса не только у детей, но и у взрослых больных [9, 10, 11], что определило цель настоящего исследования.

Материалы и методы

Обследован  101 пациент в возрасте от 4 до 18 лет, находившийся на стационарном лечении с диагнозом ГЛПС. Случаев госпитализации детей в возрасте 3 года и младше за весь период наблюдения (2005-2011 гг.)   зарегистрировано не было. Из наблюдаемых больных 18 перенесли тяжелую, 41-среднетяжелую и 42-легкую форму болезни.  Степень тяжести заболевания оценивалась согласно методическим рекомендациям по клинике, диагностике и лечению ГЛПС [12]. Летальных исходов среди наблюдавшихся больных не было.

Для характеристики отдельных периодов болезни мы руководствовались классификацией В.И. Рощупкина [13], согласно которой в течение болезни выделялись следующие периоды: начальный или лихорадочный, олигурический, полиурический и реконвалесценции, наступающий после уменьшения полиурии, восстановления нормального диуреза и снижения азотемии. Эти сроки в наших наблюдениях были весьма относительными и сдвинутыми в ту или другую сторону в зависимости от тяжести течения заболевания.

У всех наблюдаемых больных кинический диагноз ГЛПС был подтвержден лабораторно четырехкратным нарастанием титра специфических антител в МФА.

Содержание IL-1, TNFα и α-INF определяли твердофазным иммуноферментным методом. Для определения концентрации IL-1, TNFα и α-INF использовали коммерческие наборы реагентов ТОО «Протеиновый контур» (С.-Петербург): Рго Соn IL-1_B, Рго Соn ТNFα и Рго Соn IF2 plus. Исследования проводились согласно инструкции, прилагаемой к набору реагентов. Уровень цитокинов в крови выражали в пкг/мл.

Полученные результаты и обсуждение

Анализ клинических проявлений лихорадочного периода болезни позволил отметить, что во всех случаях заболевание начиналось остро с резкого повышения температуры, достигающей 39-40⁰С. При этом, частота появления общетоксических симптомов не зависела от тяжести процесса (табл. 1).

Таблица 1.

Частота регистрации клинических проявлений лихорадочного периода ГЛПС у детей и подростков

Клинические симптомы	Формы тяжести болезни и число больных
	Легкая (42)	Среднетяжелая (41)	Тяжелая (18)
Головная боль	40,5 ± 7,6	31,7±7,3	27,8±10,6
Выраженная слабость	41,4±6,3	26,8±6,9	16,7±8,8
Кашель, насморк	11,9±4,9	12,2±5,1	27,8±10,6
Боли в животе	33,3±7,3	46,3±7,8	55,6±11,7
Боли в мышцах и суставах	11,9±4,9	17,0±5,9	22,2±9,8
Повторная рвота	28,5±6,9	39,0±7,6	66,7±11,7
Жидкий стул	4,8±3,3	4,9±3,3	27,8±10,6
Гепатомегалия	16,7±5,8	19,5±6,2	11,1±7,4
Спленомегалия	9,5±4,3	9,8±4,6	22,2±9,8

 

Обращает на себя внимание факт существенно (р<0,05) более частой регистрации диспепсических проявлений у больных, переносящих тяжелую форму болезни. Принимая во внимание зависимость заболеваемости ГЛПС от времени года, симптомокомплекс лихорадочного периода был подвергнут анализу с учетом сезона. Полученные результаты позволяют отметить, что при регистрации заболевания в осенне-зимнее время у 49,3±5,9% больных имели место катаральные проявления со стороны верхних дыхательных путей, в то время как в весенне-летний период у 52,1±5,8% наблюдаемых детей на первый план выступали диспепсические проявления. По-видимому, подобная клиническая симптоматика отражает особенности входных ворот инфекции в зависимости от времени года (рис. 1).

Рисунок 1. Продолжительность лихорадки в днях 

Начиная с 4-5-го дня от начала болезни, у детей регистрировались симптомы, присущие ГЛПС. Так, в 33,3% случаев тяжелой и у 41,5% больных среднетяжелой формами ГЛПС отмечали сильные боли в пояснице, что было существенно чаще, чем при легкой форме болезни (9,5%; р<0,05). Обращало на себя внимание и резкое усиление болей в животе, сочетавшихся в 19,8% случаев с появлением перитонеальных симптомов (рис. 2).

Рисунок 2. Частота клинических синдромов при ГЛПС у детей и подростков 

С этого времени у всех больных тяжелой формой ГЛПС регистрировали положительный симптом Пастернацкого, тогда как у детей со среднетяжелым и легким заболеванием частота его регистрации была существенно меньше (соответственно 78,1% и 57,1%; р<0,005). Необходимо отметить, что только 16,7% больных с тяжелой формой ГЛПС (3 ребенка) предъявляли жалобы на значительное снижение остроты зрения.

Разгар заболевания характеризовался развитием олигурии, которая имела место у 100% больных с тяжелой формой ГЛПС. Уже с 5,4  дня от начала болезни суточное количество мочи у детей уменьшалось до 100,0-250,0. Развитие полной анурии (объем мочи за сутки менее 50,0) отметили только у одного больного. Необходимо указать, что в то же время имело место значительное ухудшение общего состояния больных. Так, в 27,8% случаев тяжелой формой ГЛПС начало олигурического периода сочеталось с развитием инфекционно-токсического шока II степени, что имело место на 5-й день болезни. Одновременно у 38% больных тяжелой формой ГЛПС регистрировали выраженные проявления геморрагического синдрома в виде множественных кровоизлияний в кожу, склеры и кровоточивость из мест инъекций. Указанные изменения в 27,8% случаев сопровождались повторными носовыми кровотечениями, потребовавшими проведение тампонады. Появление рвоты «кофейной гущей» отметили только в 1 случае. Продолжительность олигурического периода при тяжелой форме ГЛПС составила 4,56±0,45 дня.

Олигурический период ГЛПС при среднетяжелой форме заболевания характеризовался тем, что на фоне сохраняющейся лихорадки уменьшение суточного объема мочи до 300,0-400,0 имело место лишь в 17,0% случаев. Развитие олигурии при среднетяжелой форме ГЛПС не сопровождалось значительным ухудшением состояния больных. Лишь 9,8% больных (4 ребенка) имели проявления геморрагического синдрома в виде единичных кровоизлияний на коже или склерах. Продолжительность олигурического периода, в сравнении с тяжелой формой болезни, была существенно меньше (3,0 дня; р<0,05).

Особенностью клинических проявлений легкой формы ГЛПС явилось отсутствие собственно олигурии. Во всех случаях суточный объем мочи у наблюдаемых больных находился в пределах физиологической нормы и ни у одного из детей геморрагических проявлений отмечено не было.

Обращает на себя внимание тот факт, что в отличие от «классической» клинической картины ГЛПС, когда ухудшение общего состояния больных и развитие олигурии имеют место после нормализации температуры, у всех наблюдаемых больных уменьшение суточного объема мочи регистрировали в разгар лихорадки. Напротив, снижение температуры знаменовало собой переход в полиурическую фазу и улучшение состояния у детей.

Начиная с 10-13-го дня от начала болезни у больных тяжелой и среднетяжелой формами ГЛПС увеличивался объем мочи, достигающий 3000,0-4000,0 мл в сутки, улучшалось самочувствие, купировались геморрагический и болевой синдромы. Заболевание претерпевало быструю обратную динамику в течение 4,35 дня. У детей, переносивших легкую форму болезни, полиурический период, как таковой,  отсутствовал и суточное количество мочи, как и ранние сроки процесса, оставались в пределах физиологической нормы (рис. 3).

Рисунок 3. Продолжительность заболевания ГЛПС у детей и подростков (в днях)

Следует отметить   и тот факт, что у детей младшего возраста в целом продолжительность заболевания существенно короче, чем у подростков.

Таким образом, особенностями клинических проявлений ГЛПС у дошкольников явились:

1. Выраженный общетоксический синдром;
2. Отсутствие анурии;
3. Отсутствие четкой сменяемости периодов болезни;
4. Развитие олигурии а фоне лихорадки;
5. Отсутствие изменений суточного объема мочи у детей с легкой формой болезни и 86% случаев среднетяжелой формой болезни.

Принимая во внимание отсутствие специфической симптоматики в начальные сроки заболевания, особое внимание мы уделяли лабораторным показателям.

Анализ лабораторных данных позволил отметить, что уже в лихорадочном периоде заболевания полученные результаты позволяют не только диагностировать процесс, но и осуществлять прогноз дальнейшего развития болезни (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика лабораторных показателей в различные периоды ГЛПС у детей

Период болезни	Форма тяжести	n	Лабораторные показатели
			Общий анализ крови			Общий анализ мочи
			Лейкоциты в 1 л	СОЭ мм/час	Лимфоциты %	Удельный вес	Белок г/л	Микрогематурия лиц в %
Лихора-дочный	тяжелая	18	10,99±0,62	6,75±0,87	21,43±1,07	1012,67± 1,36	3,16±0,21	38,9±11,5
	среднетяжелая	41	2,26±0,59	15,48±1,15	26,25±0,65	1008,21± 0,94	2,32±0,35	24,4±6,7
	легкая	42	7,01±0,29	19,32±1,24	25,00±1,06	1012,19± 0,71	0,42±0,12	2,4±2,4
Олигури-ческий	тяжелая	18	10,28±0,84	15,00±2,33	25,50±0,58	1007,44± 0,84	2,83±0,64	66,7±11,1
	среднетяжелая	41	9,04±0,69	15,16±1,33	36,00±0,68	1005,17± 0,50	0,79±0,04	14,6±5,5
	легкая	42	6,71±0,24	18,29±1,45,	34,83±1,42	1007,67± 0,49	0,55±0,12	21,4±6,3
Поли-уричес-кий	тяжелая	18	7,08±0,44	15,88±1,94	25,47±0,87	1008,07± 0,71	0	11,1±7,4
	среднетяжелая	41	7,15±0,19	13,60±0,83	33,00±0,89	1008,34± 0,43	0	2,4±2,4
	легкая	42	7,45±0,29	12,33±1,17	47,60±0,49	1010,33±0,67	0	0
Р<0,05			P1-2,3,7	P1-2,3,4,7	P1-2,3,4,7	P1-4,7	P1-2,3,7	P1-3,7
			P2-3,8	P2-3	P2-5,8	P2-5	P2-3,5,8	P2-3,8
			P4,5-6,7,8	P3-9	P3-6,9	P3-6	P3-9	P4-5,6
					P7-8,9		P4-5,6,7	P3-6,9

 

Обращают на себя внимание показатели удельного веса мочи. Так, при тяжелой форме заболевания в лихорадочном периоде у всех больных указанный показатель находился в пределах физиологической нормы. Формирование олигурии сопровождалось снижением удельного веса мочи у 27,8% больных, а переход в полиурию сочетался с развитием изогипостенурии (уд. вес 1001-1003) в 66,7% случаев. Представленная динамика показателя отражает присущую «классической» ГЛПС картину.

В отличие от описанной закономерности, у больных, переносивших среднетяжелую и легкую форму болезни, низкий удельный вес мочи регистрировали уже в лихорадочном периоде (17,1% и 11,9% случаев). Дальнейшее развитие процесса характеризовалось увеличением доли лиц, имевших изо-гипостенурию (соответсвенно 75,6±6,7% и 38,1±7,5% случаев). После нормализации температуры мы наблюдали лишь 7 детей со среднетяжелой формой ГЛПС (17,1%), сохранявших низкий удельный вес мочи.

Отдельно следует остановиться на величине протеинурии у наблюдаемых больных (табл. 2). Согласно данным отдельных авторов [11],  количество белка в моче в отдельных случаях достигало 94 г/л. Необходимо отметить, что в нашем исследовании на протяжении всего срока наблюдения мы отечали протеинурию до 9,9% и выше в 22,2% случаев тяжелой формы ГЛПС, т.е. несмотря на значительную тяжесть процесса, выраженной потери белка с мочой не наблюдали.

Изменения со стороны свертывающей системы крови были отмечены уже в первые 5 дней болезни. Так, при тяжелой форме болезни в лихорадочный период было отмечено увеличение числа тромбоцитов (565,0 тыс. в 1 мкл) и удлинение времени свертывания крови до 5,13 мин. Содержание фибриногена (2,9 г/л и протромбиновый индекс (83,0%) существенно не отличались от нормальных показателей. Развитие олигурии сопровождалось прогрессированием выявленных изменений. Дальнейшее увеличение числа тромбоцитов (931,5 тыс. в 1 мкл) сочеталось со снижением уровня фибриногена (1,33 г/л) и протромбинового индекса (52,0%), переход в полиурическую стадию процесса знаменовал быстрое купирование указанных изменений.

В минеральном составе сыворотки крови (К+, Na+, Ca++) во все периоды болезни, даже у детей с тяжелой формой ГЛПС, существенных отличий от нормы не выявлено.

Наиболее выраженные изменения, уже в первые дни болезни, были зарегистрированы при анализе показателей азотистого обмена (табл. 3).

Таблица 3.

Динамика показателей обмена азота у детей, переносящих различные формы тяжести ГЛПС

Период болезни	Форма тяжести	Число больных	Биохимические показатели
			Мочевина ммоль/л	Креатинин мкмоль/л	Остаточный азот г/л
Лихорадочный	тяжелая	18	15,86±1,92	213,45±20,53	0,54±0,04
	среднетяжелая	41	11,32±0,54	155,63±14,25	0,39±0,02
	легкая	42	4,88±0,19	71,16±1,57	0,62±0,002
Олигурический	тяжелая	18	22,64±1,46	293,00±17,18	0,76±0,04
	среднетяжелая	41	13,66±0,94	200,21±17,39	0,38±0,01
	легкая	42	10,42±0,69	124,21±12,45	0,32±0,01
Полиурический	тяжелая	18	5,70±0,14	77,30±2,87	0,29±0,007
	среднетяжелая	41	4,17±0,05	66,93±2,37	0,22±0,01
	легкая	42	10,42±0,69	124,21±12,45	0,32±0,01
Р<0,05			P1-2,3,4,7	P1-2,3,4,7	P1-2,3,4,7
			P2-3,5,8	P2-3,5,8	P2-3,8
			P3-6	P3-6	P3-6
			P4-5,6,7	P4-5,6,7	P4-6,7
			P5-6,8	P5-6,8	P5-8
			P6-9	P6-9	P6-9

 

Наблюдение за больными в периоде реконвалесценции (30 и более дней от начала болезни) позволило отметить, что у 12 детей (11,9%) сохранялся монотонно низкий удельный вес мочи, а 14 человек (13,9%) имели выраженную лейкоцитурию. Причем, у тех же лиц продолжали регистрироваться жалобы на выраженную слабость и боли в животе и пояснице. Такое значительное число детей с остаточными проявлениями ГЛПС определяет необходимость длительного диспансерного наблюдения за реконвалесцентами. Таким образом, проведенный анализ клинико-лабораторных данных при различных формах тяжести ГЛПС у детей свидетельствуют о том, что 82,9±5,9% больных ГЛПС со среднетяжелой и все дети с легкой формой болезни по истечении лихорадочного периода формируют полиурию, для которой характерна низкая концентрационная способность почек. В патологическом процессе у этих лиц отсутствует собственно олигурический период болезни. Указанная особенность клинических проявлений ГЛПС у наблюдаемых нами детей может быть обусловлена как серотипом вируса, циркулирующего в регионе [9], так и иммунным ответом заболевших.

Содержание провоспалительных цитокинов изучено в динамике у 59 больных ГЛПС. Из них: у 41 больных среднетяжелой и 18 тяжелой формой заболевания. Сравнение полученных результатов проводили с показателями IL-1, TNFα и α-ИФ, полученными при исследовании 20 практически здоровых лиц (табл. 4).

Таблица 4.

Содержание провоспалительных цитокинов (IL-1, ТNРα и α-ИФ) у больных среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС в разные периоды заболевания

Периоды заболевания	Число исследований	IL-1 (пкг/мл	ТNFα (пкг/мл)	α-ИФ (пкг/мл)
Лихорадочный
I	15	35,83±3,84	29,8±5,7	23,7±9,3
II	7	41,5±7,9	36,1±7,3	21,5±8,4
Олигоанурический
I	25	103,97±21,45*	63,29±4,72*	25,4±6,5
II	12	124,4±24,3*	89,6±15,6*	23,4±6,6
Полиурический
I	25	73,5±8,34*	52,3±3,1*	22,5±7,4
II	12	85,2±12,8*	68,6±11,3*	21,7±б,3
Реконвалесцентный
I	25	31,8±10,4	24,7±6,9	25,6±10,7
II	12	43,4=Ы6,3	29,1±8,4	23,1±8,2
Контроль	20	29,4±12,8	22,5±9,3	28,5±12,8

Примечание: I — среднетяжелая форма; II — тяжелая форма.

р — достоверность различий с контролем. * —р<0,05.

 

Как видно из таблицы 4, у больных среднетяжелой формой ГЛПС в лихорадочный период заболевания отмечается тенденция к увеличению уровня IL-1 и TNFα, содержание α-ИФ практически не изменяется. В олигоанурическом периоде на высоте клинических проявлений и патологических изменений наблюдается статистически значимое увеличение концентрации IL-1, TNFα (р<0,05) в сравнении с контрольной группой, показатели ТNFα остаются без динамики. По мере уменьшения интоксикации, улучшения общего самочувствия в периоде полиурии прослеживается тенденция к снижению уровней IL-1 и ТNFα, но и их содержание остается высоким (р<0,05) по сравнению с контролем, концентрация α-ИФ не меняется. В периоде реконваленсценции происходит нормализация уровней IL-1 и ТNFα, содержание α-ИФ остается практически без изменений.

При сопоставлении концентрации цитокинов между группами со среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС различий не выявлено. Содержание α-ИФ у больных с тяжелой формой ГЛПС также практически не изменилось.

Принимая во внимание, что сведение всех полученных данных в одну группу нивелирует результаты,   был также проведен анализ полученных данных с учетом возраста пациентов (рис. 4).

Рисунок 4. Содержание провоспалительных цитокинов у больных среднетяжелой формой ГЛПС в лихорадочный период

 

Полученные данные о динамике IL-1, ТNFα свидетельствуют об участии цитокинов как в защитных реакциях организма на острую вирусную инфекцию, так и в выраженности патологической воспалительной реакции в органах-мишенях.

Последнее утверждение подтверждается и выявленными различиями продукции провоспалительных цитокинов у пациентов различных возрастов (рис. 4). Так, выявленные клинические особенности у детей дошкольного возраста в виде преобладания общетоксических проявлений сочетается с отсутствием динамики провоспалительных цитокинов в начальном периоде болезни. В тоже время у подростков регистрируется близкая к «классической» клиника ГЛПС, что сопровождается существенным ростом содержания  IL-1 и ТNFα.

Корреляционный анализ между уровнем мочевины и креатинина с одной стороны и содержанием IL-1 и ТNFα и в олигоанурическом периоде у больных тяжелой формой ГЛПС выявил наличие сильной положительной связи (r=0,73, r =0,71).

Однако, учитывая, что уровень провоспалительных цитокинов коррелирует с тяжестью течения болезни, по-видимому, при тяжелой форме ГЛПС IL-1 и TNFα за счет увеличения сосудистой проницаемости, усиления процессов коагуляции способствуют развитию патологического процесса (в сосудах, почках, легких и т.д.). У больных со среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС наблюдается нарушение продукции α-ИФ на протяжении всего заболевания, что обосновывает более широкое включение препаратов α-интерферона в комплексную терапию ГЛПС. Характер изменений содержания IL-1, ТNFα, и α-ИФ позволяет не только расширить представления о патогенезе ГЛПС, но и использовать данные параметры для оценки тяжести болезни.

 

В.Б. Егоров, Д.А. Валишин, И.А. Ушакова, А.С. Свирина 

Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа 

Егоров Валерий  Борисович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций

 

 

 

Литература:

1. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Выводы и рекомендации ВОЗ // Бюл. ВОЗ-1983. — Т. 61, № 2. — С. 25-33.

2. Nichol S.T. Newly discovered Hantaviruses // 3-rd Intern. Conf. on HFRS and Hantaviruses. — Helsinki, 1995. — P. 26.

3. Гавриловская И.Н., Бойко В.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. — М: Медицина, 1985.

4. Сиротин Б.3. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. — Хабаровск, 1994. — 302 с.

5. Leedham C.L. Epidemic hemorrhagic fever: a summarisation // An. of Intern. Med. — 1953. —Vol. 38. — P. 106-110.

6. Ефимов Г.Е., Камилов Ф.X., Карпина Т.В. Состояние заболеваемости геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и пути борьбы с ней // Сб. статей «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом — пути решения проблемы». — Уфа, 1995. — С. 93-102.

7. Степаненко А.Г., Нургалеева Р.Г., Мустафин Н.М. Особенности эпидемиологического процесса при геморрагической лихорадке с почечным синдромом в Республике Башкортостан // Здравоохранение Башкортостана. — 1997. — № 5. — С. 49-56.

8. Гавриловская И.Н. Основные достижения в изучении проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки в их природных очагах». — Ижевск, 1990. — Ч. 2. — С. 111-113.

9. Лещинская Е.В., Ткаченко Е.А., Пельцева Е.В. К характеристике эндемических очагов ГЛПС в разных регионах СССР // Вопросы вирусологии. — 1990. — № 1. — С. 42-45.

10. Осинцева В.С., Кустарников Г.К., Мотырева А.И. Анализ летальных исходов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Тез. докл. республиканской научно-практ. конф. «Актуальные вопросы изучения клещевого энцефалита и геморрагической лихорадки в их природных очагах». — Ижевск, 1990. — С. 225-226.

11. Пиотрович А.К., Сиротина З.В. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у детей. — М.: Медицина, 1988. — 192 с.

12. Рощупкин В.И., Лазарев В.Н., Фигурнова В.А. и др. Клиника, диагностика и лечение геморрагических лихорадок // Методические рекомендации для врачей. — М., 1989. — 28 с.

13. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. — Изд. Саратовского университета, Куйбышевский филиал; 1990. — 102 с.