В статье приведены результаты изучения распределения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, поражений органов-мишеней, ассоцииро­ван­ных клинических состояний и оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений у жен­щин климактерического периода с артериальной гипертензией в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита.

Assessment of cardiovascular risk in women menopause with arterial hypertension in quartile speed sodium-lithium countertransport in erythrocyte membranes

Results of the investigation of cardiovascular risk factors, target organs damage and associated clinical conditions distribution and cardiovascular risk evaluation in menopausal hypertensive women in the quartiles of the sodium-lithium countertransport in red blood cells are given in the article.

Россия относится к регионам с наивысшей частотой артериальной гипертензии (АГ). В Европейской части России распространенность АГ, по данным исследования ЭПОХА, составила 39,7% (1). Более того, АГ вносит основной вклад в частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений, а также занимает первое место по вкладу в смертность от ССЗ.

У мужчин и женщин отмечается отчетливое повышение АД с возрастом, причем до 40 лет АГ чаще встречается у мужчин, после 50 лет — у женщин. У женщин во всех возрастных группах до 45 лет показатели АД ниже, чем у мужчин. С наступлением перименопаузального периода у женщин максимальное АД оказывается выше, чем у мужчин. Критическим периодом для возникновения АГ у женщин является возраст 45-50 лет, совпадающий с пери-, постменопаузой организма на фоне нарастающего гормонального дисбаланса (2). У 55-58% женщин повышение АД хронологически совпадает с началом менопаузы, когда происходит рост общего периферического сосудистого сопротивления, повышение симпатической активности и усиление гемодинамического ответа на стресс, а также склонность к задержке натрия, гиподинамия, избыточный вес. Нарушения показателей гемодинамики, жирового и углеводного обменов, связанные с дефицитом эстрогенов в период гормональной перестройки организма женщины, объединены понятием менопаузальный метаболический синдром (3).

Как гетерогенное заболевание, АГ является результатом сложного процесса взаимодействия внутренних и внешних гипертензиогенных факторов, устойчивость к которым индивидуальна. На основании исследований популяций близнецов убедительно показано, что высокие цифры АД на 35% обусловлены генетическими факторами, на 15% зависят от факторов внешней среды и на 50% связаны с индивидуальной реакцией человека (4).

Крупным событием в учении об АГ явилось открытие Ю.В. Постновым (1975) генетически детерминированных нарушений структуры и функции мембран клеток в отношении транспорта натрия и кальция, которые легли в основу мембранной концепции развития первичной гипертонии (5). С точки зрения мембранной концепции первичной гипертензии в ее основе лежат изменения структурных свойств мембранных белков и липидов, нарушения взаимодействий между ними в плазматических мембранах клеток различного происхождения, в том числе и в эритроцитах. При этом мембранные дефекты генетически детерминированы, доказательством чего служит появление их ранее, чем симптомов возникновения АГ, а также обнаружение у здоровых лиц с наследственной отягощенностью.

Открытие Ю.В. Постнова инициировало множество исследований, посвященных изучению состояния клеточных мембран при различных заболеваниях и патологических состояниях. На кафедре пропедевтики внутренних болезней КГМУ под руководством профессора Ослопова В.Н. накоплен большой опыт изучения натрий-литиевого противотранспорта (НЛП) в мембране эритроцита при различных патологических состояниях. Для артериальной гипертензии значимыми оказались не средние величины скорости НЛП, а данные квартильного анализа этого показателя.

Методами одномерного и многофакторного дискриминантного анализов выявлены сложные зависимости совокупного влияния факторов риска на развитие АГ в популяции при различных значениях НЛП в эритроцитах (6).

Несмотря на имеющийся достаточно большой опыт изучения скорости НЛП в эритроците, остается множество вопросов, поддерживающих интерес к дальнейшему исследованию в данном направлении. Имеются данные, что конечный фенотип НЛП определяется на 34% влиянием главного гена, на 46% — полигенными нарушениями, на 20% — средовыми (7), но до конца неясен вопрос о том, насколько велико должно быть влияние факторов риска на реализацию мембранных нарушений при АГ. Кроме того, спорным является вопрос о возрастных особенностях скорости НЛП у пожилых людей, в том числе и у женщин в климактерическом периоде, соответствующем серьезной морфофункциональной перестройке всего организма в целом, и ион-транпортной функции мембран в частности.

Цель исследования: провести оценку сердечно-сосудистого риска в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита у женщин климактерического периода с артериальной гипертензией.

Материал и методы. В ­исследование были включены женщины — жительницы г. Казани в во­зрасте 42-59 лет (51,20+4,11), которые обследовались по поводу АГ; из исследования исключались пациентки с эндокринной патологией, коллагенозами, онкологическими заболеваниями. Все пациентки давали информированное согласие на исследования. Контрольную группу составили 23 женщины в возрасте 42-59 лет (49,65+3, 90) с нормальным АД и без указания на подъемы АД в анамнезе.

Обследованы 30 женщин с высоким нормальным АД (ВНАД) в возрасте 44-59 лет (51,19+4,04) и 97 пациенток с АГ в возрасте 42-59 лет (51,21+4,15) (среднее систолическое АД (САД) — 175,1+26,8 мм рт. ст., среднее диастолическое АД (ДАД) — 102,2+11,9 мм рт. ст., длительность АГ — 16,4+10,2 лет). Обследование пациенток проводилось на уровне I этапа двухэтапной схемы дифференциальной диагностики АГ (8). Проводилось анкетирование, наследственная отягощенность по АГ (НО) устанавливалась при развитии этого заболевания у родителей до 55-летнего возраста. Гинекологический анамнез включал сведения о наличии менструаций, количестве беременностей, наличии гестозов (АГ, отеки, протеинурия во время беременности), гинекологических заболеваний, климактерических проявлений. Измерение АД проводилось согласно рекомендациям ВОЗ (9), рекомендациям ВНОК, 2008 (10) трехкратно, с интервалом в 2 недели в положении обследуемой сидя после состоянии 5-минутного покоя поверенным ртутным сфигмоманометром. Антропометрия проводилась однократно и включала измерение роста и массы тела, окружности талии (ОТ), вычисление индекса массы тела (ИМТ). Биохимическое исследование крови проводилось набором реактивов фирмы La Chema. Проницаемость мембраны эритроцитов для натрия оценивалась методом определения максимальной скорости НЛП в мембране эритроцита (11). Значения максимальной скорости НЛП распределялись по квартилям распределения в женской популяции, полученным О.В. Богоявленской и соавт. (12). Факторы риска, поражения органов-мишеней (ПОМ), ассоциированные клинические состояния (АКС) и стратификация риска ССЗ проводились по рекомендациям ВНОК, 2008 (10).

Математическая обработка материала проводилась с помощью пакета программ Statistica. Использовались параметрические и непараметрические методы статистики, квартильный анализ. Для оценки достоверности различий между вариационными рядами использовался критерий Стьюдента, различий распределения признака в группах — критерий хи-квадрат (χ²) и точный метод Фишера (ТМФ). Разница между сравниваемыми вариационными рядами считалась достоверной при уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования. Следуя концепции о бимодальности распределения факторов риска АГ в квартилях скорости НЛП [4] в мужской когорте, было изучено распределение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин в предложенных исследователями квартилях скорости НЛП, установленных при проведении популяционного исследования в женской когорте г. Казани [8]. Границы квартилей скоростей НЛП в мембране эритроцита у женщин, распределение обследуемых по квартилям, средние значения скорости НЛП в мембране эритроцита представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Границы значений скорости НЛП в мембране эритроцита в квартилях у женщин и распределение обследуемых по квартилям скорости НЛП в мембране эритроцита

	Квартили скорости НЛП в мембране эритроцита (мкмоль Li/л клеток∙час)
	I КВ (78 — 193)	II КВ (194 — 265)	III КВ (266 — 342)	IV КВ (343 — 730)
Среди всех обследованных	148,80+27,21 (84 — 185)2 n3 = 21	233,3+18,2 (200 — 264) n = 44	305,0+26,2 (267-342) n = 35	457,8+95,7 (343-700) n = 50
У пациенток с ВНАД + АГ	150,5+27,0 (84 — 185) n = 19	234,6+17,7 (201 — 264) n = 32	307,7+25,5 (271 — 342) n = 29	461,1+97,3 (343 — -700) n = 47
У пациенток с АГ	151,5+31,7 (84 — 187) n = 12	234,2+16,2 (203 — 259) n = 26	307,5+25,5 (271 — 342) n = 20	475,6+98,0 (343 –700) n = 39

Примечание: ¹среднее + стандартное отклонение, ²размах вариационного ряда, ³n — количество женщин в группе, КВ — квартиль.

Распределение обследуемых из сравниваемых групп (контрольной, ВНАД, АГ) в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита представлено на рис. 1.

Рисунок 1. Доля (%) пациенток с ВНАД+АГ и АГ в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита

Примечание: *p<0,05, **p< 0,01, по критерию χ² и ТМФ по сравнению с IV квартилем, КВ — квартиль.

Самыми старшими оказались пациентки в I квартиле, самыми младшими — в III и IV квартилях. Достоверно по возрасту группы не отличались.

Среднее количество факторов риска ССЗ в I квартиле составило 1,54+0,7, во II квартиле — 1,76+0,7, в III квартиле — 1,50+0,6 и в IV квартиле — 1,95+0,8. Распределение некоторых факторов риска ССЗ в квартилях скорости НЛП показано на рис. 2-4.

Рисунок 2. Частота встречаемости (%) наследственной отягощенности по ССЗ у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. КВ − квартиль. *р<0,01 по критерию χ², по сравнению с I КВ.

Значимые различия выявлены также в следующих КВ: среди всех обследованных − III−IV (р<0,02); пациенток с АГ − III−IV (р<0,05).

Рисунок 3. Частота встречаемости (%) ОТ более 88 см у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. КВ − квартиль

Значимые различия выявлены в следующих КВ: среди всех обследованных − III−IV (р<0,02), пациенток с ВНАД+АГ − III−IV (р<0,02)

Рисунок 4. Частота встречаемости (%) общего холестерина более 5,0 ммоль/л у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Наибольшее количество поражений органов-мишеней (ПОМ) отмечено у пациенток с ВНАД+АГ и больных АГ в IV квартиле скорости НЛП в мембране эритроцита. Чаще всего отмечалось поражение сердца в виде ЭКГ и ЭхоКГ признаков гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (50% — 100% — 100% — 100% в I-IV квартилях соответственно), у 1 пациентки в I квартиле был выявлен повышенный уровень креатинина, и у 1 пациентки в I квартиле и 2 пациенток в IV квартиле отмечено утолщение комплекса интима-медия в общей сонной артерии (рис. 5).

Рисунок 5. Частота встречаемости (%) поражений органов-мишеней у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. КВ − квартиль.

Значимые различия выявлены в следующих КВ: среди пациенток с ВНАД+АГ − II−IV (р<0,05)

Ассоциированные клинические состояния (АКС) были отмечены у 2 пациенток в I квартиле, 4 пациенток во II квартиле, 3 пациенток в III квартиле и 6 пациенток в IV квартиле скорости НЛП в мембране эритроцита среди всех обследованных, большинство из них перенесли ишемический инсульт (6 человек), у 1 пациентки диагностирована хроническая почечная недостаточность, у 5 — ишемическая болезнь сердца, у 3 — застойная сердечная недостаточность.

Распределение риска развития ССЗ в ближайшие 10 лет в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита представлено на рис. 6-7.

Рисунок 6. Стратификация риска развития осложнений ССЗ у женщин климактерического периода среди пациенток с ВНАД+АГ в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. КВ − квартиль

Значимые различия выявлены в следующих КВ: по умеренному риску − II−IV (р<0,05), по высокому риску − III−IV (р<0,001), по очень высокому риску ‒ II-IV (p<0,01)

Рисунок 7. Стратификация риска развития осложнений ССЗ у женщин климактерического периода среди пациенток с АГ в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. КВ − квартиль

Значимые различия выявлены в следующих КВ: по умеренному риску − II−IV (р<0,001), по высокому риску − III−IV (р<0,001), по очень высокому риску − II-IV (p<0,01)

Средний риск ССЗ в квартилях скорости НЛП в мембране эритроцита представлен на рис. 8.

Рисунок 8. Средние значения (ср. арифм. ± станд. откл.) риска развития осложнений ССЗ у женщин климактерического периода в квартилях скорости натрий-литиевого противотранспорта в мембране эритроцита

Примечание. * р < 0,01 по критерию t Стьюдента

Обсуждение результатов. Недооценка частоты и тяжести последствий сердечно-сосудистой патологии у женщин в последнее время сменилась значительным ростом интереса исследователей к данной проблеме. При рассмотрении АГ с позиций суммарного сердечно-сосудистого риска четко видны гендерные различия. Так, мужчин, имеющих средний риск, выявлено 14,7%, а женщин в 2 раза больше. В то же время среди мужчин значительно больше лиц с низким добавочным риском по сравнению с женщинами (40,5% против 23,3%). Умеренный и высокий риски встречаются почти в равных долях, тогда как женщин, имеющих очень высокий риск, значительно больше чем мужчин. Таким образом, с точки зрения прогноза, среди женщин больше лиц как с минимальным, так и с очень высоким риском. При анализе показателей сердечно-сосудистого риска в различных возрастно-половых группах отмечается отчетливое возрастание диссоциации риска как среди мужчин, так и среди женщин. Нарастание очень высокого риска с возрастом у женщин происходит быстрее. Если в возрастной группе 45-54 лет частота очень высокого риска 30,3%, то среди мужчин аналогичного возраста — только 25,5%. В последующие десятилетия этот показатель у женщин составляет 47,3; 68,1 и 77,6%, тогда как у мужчин — 43,6; 57,9 и 70,6% соответственно (13). Таким образом, после 45 лет женщины быстрее переходят в категорию очень высокого риска.

Наряду с общими факторами риска, такими как наследственность, избыточная масса тела, курение, гиподинамия, инсулинорезистентность, у женщин имеется уникальный фактор риска — дефицит женских половых гормонов (эстрогенов и прогестагенов) в постменопаузе. В период угасания функции яичников, когда происходит быстрое снижение уровня эстрогенов, у женщин значительно возрастает частота развития АГ в связи с потерей множественного (эндотелийзависимого и эндотелийнезависимого) «защитного» действия половых гормонов на сердечнососудистую систему, то есть влияние дефицита эстрогенов на уровни АД и частоту сердечно-сосудистых осложнений может опосредоваться различными механизмами. Как известно, с возрастом отмечается ухудшение эластических свойств артерий, однако эти изменения могут быть связаны и с наступлением менопаузы (14). Эстрогены влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему — они подавляют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, а также снижают чувствительность рецепторов к ангиотензину II (15). Активность ренина в плазме у женщин ниже, чем у мужчин, однако она повышается после наступления менопаузы, при этом симпатическая активность также усиливается в этот период. Исследования выявили более высокую секрецию норадреналина у женщин с АГ, по сравнению с нормотензивными женщинами, причем после наступления менопаузы данное различие был еще более выраженным.

Эстрогены оказывают существенно влияние на тонус сосудов, стимулируя образование эндотелием оксида азота, препятствуют действию на сосудистую стенку ангиотензина II, а также стимулируют открытие кальциевых каналов в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Изменение сосудистого тонуса с возрастом имеет отчетливые половые различия. У женщин с возрастом отмечается повышение общего периферического сопротивления (ОПС) в покое, между 3-й и 6-й декадами жизни оно увеличивается почти на 50%.У мужчин ОПС в покое практически не изменяется с возрастом. При физической нагрузке ОПС нарастает с возрастом у мужчин и у женщин, причем у женщин сосудистое сопротивление при максимальной работе повышается в значительно большей степени, чем у мужчин (56% против 30) .

Кровеносные сосуды содержат эстрогеновые рецепторы, участвующие в контроле их сократительной функции как в норме, так и при различных патологических состояниях. Согласно последним данным, именно эстрогеновые рецепторы играют существенную роль в развитии и поддержании нормального сосудистого тонуса и АД. Повышение ОПС при АГ с возрастом или увеличение так называемой жесткости артерий во многом связано со структурными изменениями — фрагментацией эластина и увеличением количества волокон коллагена, что приводит к снижению эластичности артериальной стенки. Полагают, что эстрогены способны уменьшать жесткость артериальной стенки и величину систолического АД, воздействуя на ее структуру, хотя этот механизм до конца не ясен. Прогестерон принимает участие в регуляции тонуса артериол, действуя подобно антагонистам кальция, также снижает реабсорбцию натрия вследствие антиальдостеронового действия на уровне почечных канальцев, т.е. по существу обладает антиминералокортикоидным эффектом.

Кроме влияния на сердечно-сосудистую систему, дефицит эстрогенов способствует развитию инсулинорезистентности и отложению жировой ткани в области живота; менопауза также сопровождается снижением мышечной массы и повышением количества абдоминального и подкожного жира (14, 16). Это центральное, или висцеральное, отложение жировой ткани в отличие от распределения жировой ткани по женскому типу (гиноидное, или «грушевидное» ожирение) представляет собой независимый фактор риска эндотелиальной дисфункции, оказывает независимое влияние на развитие АГ, дислипидемии, атеросклероза и ИБС (17, 18, 19). Согласно результатам различных популяционных и клинических исследований можно предположить, что у женщин сочетание факторов риска проводит к более неблагоприятным последствиям, чем у мужчин.

Выводы 1. У женщин климактерического периода среди пациенток с ВНАД+АГ и АГ в IV квартиле скорости НЛП в эритроците по сравнению с I квартилем значимо (р<0,05) чаще встречается абдоминальный тип ожирения.

2. У женщин климактерического периода среди пациенток с ВНАД+АГ высокие значения скорости НЛП в эритроците ассоциированы со значимо (р<0,05) бóльшей частотой встречаемости и среднего значения очень высокого дополнительного риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

 

Р.И. Гизятуллова, А.Р. Садыкова, А.Р. Шамкина, В.Н. Ослопов

Казанский государственный медицинский университет

Садыкова Аида Рифгатовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней

 

Литература:

1. Агеев Ф.Т. Распространенность артериальной гипертонии в европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. / Ф.Т. Агеев, И.В. Фомин, В.Ю. Мареев // Кардиология. — 2004. — № 11. — С. 50-53.

2. Балан В.Е. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия) / В.Е. Балан, Е.М. Вихляева, Я.З. Зайдиева. — М.: Медицина, 1994. — 64 с.

3. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии / В.П. Сметник // РМЖ. — 2003. — № 6. — С. 16-23.4

4. Бубнов Ю.И. Семейная артериальная гипертония / Ю.И. Бубнов, Г.Г. Ара-бидзе, A.A. Павлов // Кардиология. — 1997. — Т. 1. — С. 4-7.

5. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю.В. Постнов, С.Н. Орлов. — М.: Медицина, 1987. — 190 с.

6. Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: автореферат дисс. … докт. мед. наук. — Казань, 1995.

7. Sing Ch.F., Boerwinkle E., Turner S.T. // Clin. and exper. — Theory and pratice. — 1986. — Vol. 8. — P. 623-651.

8. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии. В кн.: Болезни сердца и сосудов / Рук-во для врачей под ред. Е.И. Ча­зова. — М.: Медицина, 1992. — Т. 3. — С. 196-225.

9. WHO-ISH Hypertension Guidelines Committee. 1999. — World Health Organization — International society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // J. Hypertens. — 1999. — Vol. 17. — P. 151-185.

10. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии: Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов / Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия профилактика». — 2008. − № 7 (6).

11. Canessa M. Increased sodium-lithium countertransport in red cells of patients with essential hypertension / M. Canessa, N. Adragna, H. Solomon et al. // The New England Journal of Medicine. — 1980. — Vol. 302. — Р. 772-776.

12. Богоявленская О.В. Особенности проявления мембранных нарушений при развитии артериальной гипертензии у женщин (когортное исследование) / О.В. Богоявленская, В.Н. Ослопов, В.А. Щербаков и др. // Материалы II российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке». — Казань, 2010. — Т. 1. — С. 20-23.

13. Карпенко М.А. Артериальная гипертензия: возрастные, половые и генетические особенности: автореф. дис. … докт. мед. наук / Карпенко М.А. — СПб, 2003. — 40 с.

14. Reckelhoff JF. Gender differences in the regulation of blood pressure. Hypertension 2001; 37(5): 1199-1208.

15. Bittner V. Women and coronary heart disease risk factors. J Cardiovasc Risk 2002; 9 (6): 315-322.

16. Sharma A.M. Adipose tissue: a mediator of cardiovascular risk. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26 (Suppl 4): S5-S7.

17. Fisman E.Z., Tenenbaum A., Pines A. Systemic hypertension in postmenopausal women: a clinical approach. Curr Hypertens Rep 2002; 4 (6): 464-470.

18. Mendelsohn M.E. Protective effects of estrogen on the cardiovascular system. Am J Cardiol 2002; 89 (Suppl. 12): 12E-17E.

19. Rana B.K. Population-based sample reveals gene-gender interactions in blood pressure in White Americans / B.K. Rana, P.A. Insel, S.H. Payne et al. // Hypertension. 2007. — Vol. 49. — № l. — P. 96-106.