Treatment of hypertension drug Enzix — appointment of one blister unfixed combination of the most used antihypertensive drugs (enalapril and indapamide)

Первичная артериальная гипертония (АГ) (гипертоническая болезнь, ГБ) является гетерогенным по своей сущности заболеванием, причина которого продолжает оставаться неизвестной. Сочетание взаимодействия генетически и средовых факторов в процессе жизни человека реализуется в стабильно повышенное АД. Как правило, это происходит незаметно для пациента, т.е. бессимптомно, поэтому гипертоническую болезнь образно называют «тихой болезнью» (silent disease), и она может впервые «проявить» себя совершенно неожиданно для пациента своими осложнениями — наиболее манифестными — мозговым инсультом и инфарктом миокарда. В лечении гипертонической болезни врач должен проявлять большое искусство, терпение и настойчивость. Это обусловлено тем, что, не зная причины ГБ, ее нельзя вылечить*, и нужно уметь объяснить больному, что лечение будет пожизненным и оно «не имеет курсов».

Краеугольным камнем лечения гипертонической болезни является изменение образа жизни, как правило, необходимое большинству пациентов, однако это наиболее трудно выполнимая задача.

В конечном итоге, а у пациентов с высоким риском — сразу, назначается лекарственная терапия. При этом надо считаться с тем, что любое назначаемое антигипертензивное лекарство, с одной стороны, имеет те или иные побочные действия, а с другой — вмешиваясь в гомеостаз организма — может привести к возникновению симптомов, которых не было у бессимптомного до того пациента (слабость, снижение потенции и др.).

У современного врача в распоряжении имеются 8 классов антигипертензивных препаратов, в каждом из которых — немалое количество оригинальных препаратов и несоизмеримо бóльшее — генерических препаратов, так называемых дженериков.

Какой препарат выбрать, как правильно определить, какой из сотни антигипертензивных препаратов подойдет конкретному пациенту как «ключ к замку» — важнейшая задача для врача. В связи с тем, что врач не знает, какие именно патогенетические механизмы развития АГ задействованы у конкретного больного, в принятии решения присутствует определенный эмпиризм и общее мнение. При этом хорошо известно, что все классы антигипертензивных препаратов обладают примерно одинаковой гипотензивной активностью (так называемой «силой»).

Для приверженности же к лечению необходимо, чтобы, помимо хорошей переносимости препарата, была удобной форма его применения и соотношение цена/качество.

Современный мировой опыт лекарственной терапии АГ предпочитает уже в начале лечения комбинированную терапию. Постепенно сформировались представления о наиболее эффективных комбинациях препаратов, и уходят в прошлое комбинации препаратов, эффективные гемодинамически, но при этом метаболически не нейтральные (например, до последнего времени часто применяемая комбинация неселективных β-адреноблокаторов и тиазидовых диуретиков).

 

________________________________

* Еще Гиппократ в V веке до нашей эры писал: «Sublata causatollitur morbus» — устраняя причину, устраняешь болезнь.

При этом во многих схемах присутствует диуретик: классический — гидрохлортиазид, а в более современных схемах — диуретик, специально созданный для лечения АГ — индапамид.

Согласно последним программным документам наиболее рациональными считаются следующие комбинации:

1) диуретик и ингибитор ангиотензипревращающего фермента (иАПФ);

2) диуретик и антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА);

3) диуретик и антагонист кальция (АК);

4) иАПФ и АК;

5) АРА и АК.

 

Комбинация диуретика и иАПФ в течение многих лет сохраняет актуальность в лечении АГ и доказывает дополнительные преимущества в новых исследованиях. Возможно, именно эти 2 класса препаратов обеспечивают контроль подавляющего большинства механизмов повышения АД. Это сочетание является одной из самых популярных комбинаций, применяемых при лечении АГ, и наиболее популярной в России. Согласно исследованию ПИФАГОР, треть врачей России отдает предпочтение при лечении АГ именно сочетанию ингибитора АПФ и диуретика. Эта комбинация позволяет воздействовать на 2 основных патогенетических механизма развития АГ: натрий-объемные нарушения и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Ангиотензин II (АТ II) играет важную роль в регуляции АД, функции почек и сердечно-сосудистой системы. При этом содержание АТ II при АГ в большей степени и чаще повышено в тканях (сердце, сосуды, почки), чем в крови. АТ II образуется с участием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который регулирует баланс между вазоконстрикцией и задержкой Na, индуцированными АТ II (АПФ «создает» АТ II), с одной стороны, и вазодилатацией и натрийуретическими свойствами, характерными для брадикинина (АПФ «разрушает» брадикинин), с другой стороны. В настоящее время считается, что блокада РААС является универсальной стратегией лечения АГ.

Важно, что для иАПФ характерны не только высокая эффективность при различных сердечно-сосудистых заболеваний, но и благоприятный профиль безопасности и переносимости. При использовании иАПФ происходит регресс гипертрофии миокарда, улучшается микроциркуляция, наблюдается нефропротективное действие (в том числе при диабетической нефропатии) — в связи с чем уменьшается риск возникновения ассоциированных с АГ осложнений.

Из всех иАПФ наиболее изученным является эналаприл и именно эналаприлу свойственны высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности.

В отношении диуретиков следует отметить, что их использование является наиболее доступным способом профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ. Однако традиционные тиазидовые диуретики создают собственно мочегонный эффект, ненужный при лечении АГ. Это ухудшает переносимость терапии и, в результате, ухудшает приверженность к лечению. Тиазидовые диуретики приводят к повышению экскреции калия, а также, помимо гипокалиемии, могут вызвать гиперурикемию. Существенным недостатком тиазидов является их неблагоприятное влияние на липидный профиль и обмен глюкозы. Известно продиабетогенное действие тиазидов, обусловленное стимуляцией инсулинорезистентности. Продиабетогенное действие тиазидов усиливается также вызываемой ими гипокалиемией, т.к. гипокалиемия приводит к уменьшению секреции инсулина.

В связи с этим наиболее оправдано применение при лечении АГ тиазидоподобного диуретика индапамида — диуретика, специально созданного для лечения АГ.

Индапамид включается в класс диуретиков в связи с тем, что его назначение в высоких дозах вызывает натрий- и диурез. В дозах же, используемых при лечении АГ (1,5-2,5 мг/сут), индапамид действует как артериальный вазодилататор, при этом собственно диуретический эффект индапамида выражен крайне слабо, он практически не ощущается пациентами, что способствует хорошей переносимости. Вазодилатирующее действие осуществляется за счет снижения Na в артериальной стенке, регулирования поступления Ca в гладкомышечные клетки сосудов и путем увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии. Индапамид оказывает также антиоксидантное действие, повышая биодоступность оксида азота (NO) и уменьшая его разрушение. Гипотензивное действие индапамида выражено больше, чем у других диуретиков.

Индапамид не влияет на липидный обмен, практически не вызывает гипокалиемии, не нарушает метаболизм глюкозы, не нарушает чувствительности тканей к инсулину, поэтому он применяется в лечении АГ на фоне метаболического синдрома и сахарного диабета. Важно, что индапамид способен уменьшать гипертрофию миокарда и экскрецию альбумина с мочой, что не свойственно другим диуретикам (исследования LIVE и NESTOR).

Комбинация иАПФ и диуретика оправдана патогенетически: эти препараты не только потенцируют гипотензивные эффекты, но и нивелируют побочные эффекты друг друга. Эффект от такой комбинации выше, чем у каждого препарата изолированно. Так, диуретики, в связи с уменьшением объема циркулирующей крови, компенсаторно активируют РААС, что со временем снижает их гипотензивный эффект. иАПФ, со своей стороны, уменьшают активность РААС, что усиливает эффективность диуретиков. В то же время известно, что иАПФ хуже «работают» при низкорениновой форме АГ. Добавление же диуретика активирует РААС и создает большее «поле деятельности» для работы иАПФ, что повышает эффективность иАПФ. Очевидна также возможность нивелирования побочных эффектов каждого из препаратов. Так, диуретики могут приводить к гипокалиемии, а иАПФ способствует задержке калия, поэтому их совместное применение обеспечивает как предотвращение гипокалиемии, вызванной диуретиками, так и гиперкалиемии за счет иАПФ. Возможность же предотвращения гипокалиемии очень важна при лечении АГ. Так, в исследовании SHEP было показано, что, несмотря на одинаковое снижение АД, у больных с гипокалиемией не происходило снижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с больным АГ, имевшими нормокалиемию. Диуретики вызывают гиперурикемию, в то же время иАПФ способствует ее уменьшению за счет увеличения кровотока в кортикальном слое почек и увеличения экскреции мочевой кислоты.

С применением комбинации иАПФ эналаприла и диуретика индапамида был осуществлен проект ЭПИГРАФ под руководством Всероссийского научного общества кардиологов (координатор академик РАМН Ю.Н.Беленков). Проект состоял из 2 многоцентровых исследований — ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. В результате этого проекта была создана нефиксированная комбинация Энзикс, содержащая 2 препарата в одном блистете, — эналаприл и индапамид. В Энзиксе реализовалась возможность менять дозировки препаратов, соотносить время приема препаратов с циркадным ритмом, корректировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными препаратами.

Препарат выпускается в 3 формах:

1-я форма: Энзикс — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида

2-я форма: Энзикс ДУО — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла

3-я форма: Энзикс ДУО форте — 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла.

Препарат Энзикс был создан в результате многоцентрового исследования ЭПИГРАФ-1, в котором приняли участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России. 550 больным АГ 2–3-й степени уже в начале лечения назначали комбинацию эналаприла и индапамида. Доза индапамида была постоянной — 2,5 мг, а доза эналаприла изменялась в зависимости от исходного АД. Врачи в течение 14 недель имели возможность оптимизировать дозы в зависимости от достижения целевого АД. У 70% больных АГ был достигнут целевой уровень АД, а побочные реакции были отмечены лишь у 8,1% больных, при этом у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть легко устранено именно путем аккуратного и оптимального подбора дозировок препаратов.

В результате исследования ЭПИГРАФ-1 были отработаны наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени. Это стало основой для создания упомянутых выше 3 видов препарата Энзикс: Энзикс — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1 степени; Энзикс ДУО — 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2 степени; Энзикс ДУО форте — 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 3 степени.

Эффективность и безопасность Энзикса были оценены в исследовании ЭПИГРАФ-2 — сравнительном рандомизированном многоцентровом исследовании, включившем 9 центров России и 1 центр в Сербии. 313 больных АГ были рандомизированы в 2-е группы: группу препарата Энзикс (211 больных АГ) и группу контроля (102 больных АГ). В контрольной группе проводили лечение другими классами антигипертензивных препаратов. Лечение проводили также в течение 14 недель.

У 72,5% больных АГ, получивших Энзикс в различных дозировках, АД нормализовалось, тогда как в контрольной группе — лишь у 66,7% больных АГ, при этом систолическое АД в группе больных, лечившихся Энзикс’ом, исходное систолическое АД было на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной группе. Число же больных АГ, положительно отреагировавших на лечение Энзикс’ом, т.е. больных с нормализацией АД и больных АГ со снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня, было таковым — среди больных АГ 1 степени таких больных было 89,8%, а среди больных АГ 2-й степени — 77,2%.

Таким образом, лечение больных АГ 1–2-й степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (т.е. препаратом Энзикс) в сравнении с обычной гипотензивной терапией позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. При этом улучшается качество жизни пациентов, снижается число госпитализаций и визитов к врачу. Важно отметить, что лечение АГ препаратом Энзикс экономически выгодно.

Итак, при применении комбинированной терапии АГ следует указывать, что существует 2 подхода к ее проведению:

1) использование фиксированных комбинаций препаратов, когда больной принимает таблетку, в состав которой входят несколько действующих веществ,

2) использование нефиксированных комбинаций, когда больной принимает комбинацию таблеток (находящихся в одном блистере), в каждую из которых входит лишь одно действующее вещество.

Фиксированные комбинации подразделяются на низко- и полнодозовые. При этом очевидно, что наряду с преимуществами применения фиксированных комбинаций, существуют и некоторые недостатки. Так, врач не может изменять дозы каждого из лекарств, входящих в жесткий комбинированный препарат. Это затрудняет лечение АГ, особенно при появлении побочных эффектов, определенно связанных с одним из входящих в комбинацию компонентов.

Нефиксированные же комбинации препаратов, содержащиеся в одном блистере, представляют особый интерес, т.к. это предоставляет врачу возможность варьировать дозы каждого из препаратов, что и было достигнуто применением препарата Энзикс при лечении больных АГ. Как было сказано выше, лечение АГ нефиксированной комбинацией антигипертензивных препаратов — эналаприла и индапамида, содержащихся в блистере Энзикс, имело преимущество в достижении целевого уровня АД и общего снижения АД над способом лечения АГ фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов.

В Украинском исследовании А.Н. Беловол с соавт. (2009) изучался эффект 6-месячной терапии АГ 1–2-й степени с давностью заболевания в среднем 8,5 лет нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс и Энзикс ДУО). Были исследованы суточный профиль АД, ремоделирование левого желудочка (ЛЖ), толщина миокарда ЛЖ, систолическая и диастолическая функция ЛЖ и качества жизни пациентов. Получены доказательства благоприятного влияния Энзикс’а и Энзикс’а ДУО на все изученные показатели, при этом ни в одном случае не потребовалось отмены препарата из-за побочных эффектов.

В Москве в РКНПК МЗ и СР РФ (НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова) Т.В. Фофановой с соавт. (2008) было проведено сравнительное исследование эффективности и приверженности к лечению нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс) и обычного лечения эналаприлом и индапамидом 60 больных АГ в амбулаторных условиях. Лечение Энзикс’ом показало отчетливый и стойкий гипотензивный эффект как на этапе подбора дозы, так и при длительном применении. При использовании же свободной комбинации эналаприла и индапамида АД эффективно снизилось лишь на этапе подбора дозы, при длительном приеме отмечено «ускользание» гипотензивного эффекта. На препарате Энзикс была достоверно лучшая комплаентность больных по сравнению со свободной комбинацией эналаприла и индапамида.

Итак, выбирая антигипертензивную терапию, врач основывается на эффективности, безопасности и удобстве предлагаемого больному АГ лечения. Это предусматривает и степень снижения общего сердечно-сосудистого риска, риска поражения органов-мишеней и развития метаболических нарушений под влиянием антигипертезивной терапии. Новый подход к лекарственной терапии — нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс, Энзикс ДУО и Энзикс ДУО форте) показал эффективность и хорошую переносимость. При этом обеспечивается большая гибкость назначения препаратов, возможность использования различных дозировок входящих в состав Энзикс’а препаратов уже в начале лечения, удобство титрования доз при необходимости усиления гипотензивного эффекта. Новый подход к комбинированной терапии АГ нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида может быть рекомендован для широкого использования в лечении АГ как первичного, так и вторичного генеза.

 

В.Н. Ослопов, Ю.В. Ослопова

Казанский государственный медицинский университет

 

Литература:

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. От имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл плюс индапамид в лечении стабильной артериальной гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фармакотерапии (Эпиграф). Первые результаты Российского многоцентрового исследования // Сердце. — 2005. — Т. 2. — № 4. — С. 3-7.

2. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ-2. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ-2 // Сердце. — 2005. — Т. 4. № 5. — С. 277-286.

3. Беловол A.H., Князькова И.И., Цыганков А. И., Рожлапа Л. О., Толкачева И. А., Герасименко Ж. М. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: оценка эффективности лечения и качества жизни. — Укр. мед. часопис. — № 3 (71). — V-VI. — 2009 г. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69.

4. Дзяк Г.В., Ханюков А. А., Люлька Ю. П., Писаревская О. В., Актуальные вопросы антигипертензивной терапии. Рациональный выбор препаратов: ингибиторы АПФ, диуретики, комбинированные препараты. — Укр. мед. часопис. — № 1 (69). — I-II. — 2009 г. http://www.umj.com.ua/article/magazine/69.

5. Карпов Ю.А. (2005) Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией: особенности течения и выбор терапии. — Кардиология, 12: 93-98.

6. Кобалава Ж.Д., Ефремовцева МА. Комбинированная антигипертензивная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии. —Кардиология 2005; 8: 54-58.

7. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. и др. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России // Качественная клиническая практика. — 2004. — № 1. — С. 17-27.

8. Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Первое российское фармакоэпидемиологическое исследование артериальной гипертонии. — Качественная клиническая практика. — № 3. — 2002 г. — С. 47-53.

9. Небиеридзе Д.В. (2006). Комбинированная терапия артериальной гипертензии: современные подходы. Фарматека, 3 (118), репринт, 3 с.

10. Небиеридзе Д.В. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: современные подходы. http;//www.trental.ru/kombinirovannaya-terapiva-arterialnoi-gipertonii-effektivno-i-udobno/.

11. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2002. — № 1. — С. 5-9.

12. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Новый подход к терапии артериальной гипертензии: нефиксированные комбинации в одном блистере. http://www.trental.ru/kombinirovannaya-terapiya-arterialnoj-gipertonii-effektivno-i-udobno/.

13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В., Шатунова И.М. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. — Consilium Provisorum 2002; 1; 30-34.

14. Ратова Л.Г., Чазова И.Е. Нефропротективный эффект антигипертензивной терапии: исследование ИРИС. Consilium Medicum 2004; Приложение, выпуск 2; 3-7.

15. Фофанова T.B., Агеев Ф.Т. Ингибиторы АПФ плюс низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии. — Сердце. — 2004. — № 3. — С. 99-103.

20. Фофанова Т.В., Плисюк А.В., Смирнова М.Д., Патрушева И.Ф., Кадушина Е.Б., Агеев Ф.Т. Оценка эффективности лечения и приверженности к терапии комбинированного препарата Энзикс и свободной комбинации эналаприла и индапамида у больных с артериальной гипертонией в амбулаторных условиях. — Журнал «Сердце». — 2008 г. — № 5.

21. Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. РОСА – Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления. http://www. cardiosite.ru/ research/article.asp? id=2559.

22. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. В кн.: Руководство по артериальной гипертензии / под ред. Е.И. Чазова, И.Е. Чазовой. — М.: Медиа-Медика, 2005. — С. 655-676.

23. Шальнова C.A., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. — 2006. — № 4. — С. 45-50.

24. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288 (23): 2981-2997.

25. Dahlof В., Sever P.S., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2005) Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 366 (9489): 895-906.

26. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002, 359: 995-1003.

27. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-52.

28. Hajjar I., Kotchen Т.А. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of
hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA 2003; 290: 199-206.

29. Harrower A.D.B, McFarlane G., Donnelly T. et al. Effect of indapamide on blood pressure and glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetes. Hypertension 1985, 7 (Suppl. II): 161-63.

30. Gosse P., Sheridan D.J., Zannad F. et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18 (10): 1465-75.

31. Kaplan N.M. (1998) Clinical Hypertension (With a chapter by Ellin Lieberman), 7th ed. Williams&Wilkins, Baltimore, USA. Hansson L., Hedner T. (2000) Hypertension Manual. Layout Bohlin Production AB, 128 p.

32. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology (2007) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 25 (6): 1105-1187.

33. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke of transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-41.

34. Sever P.S. The heterogenity of hypertension. Eur Heart J 1999; I (Suppl. L): L10-L13.

35. Schini V.B., Dewey J., Vanhoutte P.M. Related effects of indapamide on endothelium — dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am J Cardiol 1990; 65: H6-10.

36. Weidmann P. (2001) Metabolic profile of indapamide sustained-release in patients with hypertension: data from three randomised double-blind studies. Drug Saf., 24 (15): 1155-1165.