Долгое время считалось, что выработка мелатонина целиком осуществляется эпифизом и только через 20 лет появились данные о продукции данного гормона эндокринными клетками других органов, в частности энтерохромафинными клетками (ЕС-клетки) желудка и двенадцатиперстной кишки [1, 2]. Существуют данные, доказывающие центральную регуляцию периферического гастропротективного эффекта путем активации выработки эндогенного мелатонина ЕС-клетками [3, 4]. Немногочисленные исследования, касающиеся роли мелатонина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), проведены, в основном, у взрослых больных.

Установлено угнетающее действие мелатонина на моторику ЖКТ, микроциркуляцию и пролиферацию клеток слизистой гастродуоденальной области. Интенсивность ингибирующего эффекта мелатонина на моторную активность ЖКТ прямо пропорциональна предшествующему тонусу и интенсивности сокращения данных органов [5, 6]. Выявлено, что данный гормон  тормозит действие других биологически активных веществ, вырабатываемых апудоцитами (серотонина, гастрина), блокируя их рецепторы [6, 7].

Влияние мелатонина на микроциркуляцию обусловлено его расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов путем регуляции активности Са⁺⁺— и К⁺-каналов клеточных мембран, что увеличивает и восстанавливает кровоток в слизистых гастродуоденальной области [8].

Различные концентрации мелатонина оказывают разнонаправленное действие на пролиферацию клеток слизистой ЖКТ: низкий уровень (дневной) — угнетает, а высокий (ночной) — усиливает пролиферативную активность клеток. Так же мелатонин влияет на клеточную пролиферацию, стимулируя продукцию простагландинов группы Е [5, 9].

За счет фракции мелатонина, синтезируемой энтерохромафинными клетками гастродуоденальной области, осуществляется ингибирующее действие на секрецию слизистой желудка соляной кислоты и пепсина и стимулирующее — на секрецию бикарбонатов [5].

Тот факт, что мелатонин активно участвует в функционировании ЖКТ, доказывает перспективность изучения мелатонина при патологии органов данной системы у детей.

Нами обследованы 55 детей в возрасте от 12 до 15 лет. Из них 40 — с хроническим гастродуоденитом (ХГД) (с эритематозно-экссудативной формой — 24 детей, узловатой — 6, эрозивной — 10), 15 детей составили контрольную группу. В исследование не входили дети, имеющие сопутствующую хроническую почечную патологию, ЛОР-заболевания в период обострения.

Диагноз верифицирован в соответствии с существующей классификацией ХГД (г.Нижний Новгород, 2000 г.) [10]. У всех больных проводилась эзофагогастродуоденоскопия. Состояние адаптации оценивалось методом кардиоинтервалографии.

Содержание мелатонина оценивалось по уровню его главного метаболита 6-сульфатоксимелатонина в суточной моче с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Изучалась динамика уровня данного гормона в течение 4 недель с периода обострения понедельно, первая проба мочи собиралась до проведения терапии гастродуоденита.

При математической обработке использовали критерий t Стъюдента и корреляционный анализ из пакета прикладных программ «Statistica 5,0».

У всех детей с хроническим гастродуоденитом в период 1-ой недели обострения установлено максимальное содержание мелатонина по сравнению с контрольной группой и с последующими неделями заболевания (табл. 1).

Таблица 1

Динамика содержания мелатонина в течение периода обострения ХГД, нг/мл (М±m)

Контр-ная группа (n=15)	Уровень мелатонина в динамике обострения ХГД
	1 неделя (n=26)	2 неделя (n=18)	3 неделя (n=20)	4 неделя (n=13)
16,95 ± 0,01	19,61 ± 0,41*^	17,43 ± 0,17*^	17,16 ± 0,05*^	17,00 ± 0,04^

* — достоверность разницы средних по сравнению с контрольной группой (р< 0,01)

^ — достоверность результатов между группами больных (р< 0,05)

Через неделю от начала лечения ХГД по стандартной схеме (диета, антисекреторные препараты, трехкомпонентная терапия по эрадикации Helicobacter pylori) определялось заметное снижение уровня мелатонина, которое продолжалось при дальнейшем лечении и достигло значений контрольной группы на 4-ой неделе. К этому времени у подавляющего числа детей наблюдалась клиническая ремиссия заболевания (отсутствие жалоб, купирование пальпаторной болезненности в области живота).

Прослеживались прямая взаимосвязь между уровнем данного гормона на I-ой неделе обострения ХГД и выраженностью клинической симптоматики. У детей с поздними и интенсивными болями в животе, при их локализации в эпигастральной области выявлялось более высокое содержание мелатонина (на 21-23% выше уровня контрольной группы). Тенденция к повышению уровня мелатонина наблюдалась и при выраженных диспептических явлениях (на 24-34% по сравнению с уровнем контрольной группы).

Достоверной разницы содержания мелатонина в острый период ХГД в зависимости от формы заболевания не установлено.     Выявлена разница в динамике снижения его до уровня контрольной группы: уже на III-ей неделе это отмечено у детей с эритематозно-экссудативной формой ХГД и лишь на IV-ой неделе — при узловатой форме ХГД. Наиболее стойким является повышение уровня мелатонина в динамике течения ХГД с эрозиями: тенденция к нормализации при этой форме заболевания, в течение всего времени наблюдения, была наименее выражена и даже через четыре недели от начала лечения содержание мелатонина не достигает уровня контрольной группы. Это связано с тем, что центральная стимуляция продукции мелатонина ЕС-клетками с протективной целью происходит в ответ на воспалительный процесс в гастродуоденальной области [4, 7, 8], а выраженные изменения в слизистых оболочках требуют более длительного времени для восстановления их структуры.

Нами выявлены определенные взаимосвязи уровня мелатонина с областью преимущественного поражения при гастродуодените (табл. 2).

Таблица 2

Взаимосвязь содержания мелатонина в течение первой недели периода обострения ХГД и области его преимущественной локализации

Область преимущественного поражения	Уровень мелатонина
	M±m (нг/мл)	Превышение  уровня КГ (%)
Гастральная	18,52±0,35*^	9,26
Дуоденальная	21,80±0,69*	28,61
Равномерная	18,42±0,28*^	8,67

* — достоверность разницы средних по сравнению с контрольной группой (р< 0,001)

^ — достоверность разницы средних по сравнению с преимущественно дуоденальной локализацией ХГД (р< 0,05)

Вне зависимости от формы ХГД максимальное содержание данного гормона определялось при преимущественно дуоденальном воспалении слизистых оболочек. Оно было достоверно выше уровней этого гормона при более выраженном антральном процессе и при равномерном поражении слизистых оболочек гастродуоденальной зоны. Это обусловлено наибольшим количеством ЕС-клеток, вырабатывающих мелатонин, в данной области. Учитывая, что дуоденальная локализация при ХГД носит чаще эрозивный характер и является местом наиболее частого образования язвенных дефектов у детей,  можно сделать вывод, что более высокое содержание мелатонина предотвращает развитие тяжелых форм гастродуоденальной патологии, обладая антиульцерозным эффектом [9, 11]. Достоверной разницы между уровнем мелатонина при антральной локализации ХГД и равномерном поражении всей гастродуоденальной зоны не выявлено, в обоих случаях у детей с ХГД регистрировался умеренный диапазон повышенных значений.

Отмечена прямая взаимосвязь между уровнем мелатонина и продолжительностью болей в животе. У детей с длительностью болевого абдоминального синдрома в течение одной и двух недель от начала обострения ХГД, концентрация мелатонина была, соответственно, на 15% и 17% выше уровня контрольной группы. У детей, отмечавших боли в животе три и более недели обнаруживалось исходное повышение данного гормона на 30% от уровня контроля (22,02±2,25 нг/мл).  Наличие дуоденогастрального рефлюкса не влияло на уровень мелатонина в период обострения ХГД.

С помощью корреляционного анализа обнаружена обратная взаимосвязь между содержанием мелатонина и длительностью заболевания (r=-0,50; p<0,05). У детей с продолжительностью ХГД до двух лет его концентрация в 1-ую неделю периода обострения была равной 18,75±0,45 нг/мл, при длительности ХГД три года и более — 20,39±0,58 нг/мл (p<0,05).

Непрерывно рецидивирующее течение ХГД сопровождается повышением содержания мелатонина на I-ой неделе заболевания на 29% от уровня контрольной группы (21,93±1,41 нг/мл) и на 25% от уровня, определяющегося при редком характере рецидивирования заболевания (не более одного раза в год) (17,54±0,12 нг/мл).

Положительное действие регулярной противорецидивной терапии у детей с ХГД получило отражение в наличии обратной взаимосвязи с уровнем мелатонина в период обострения ХГД (r =-0,56; p<0,05). При ее отсутствии содержание данного гормона на 21,4% выше уровня детей, получавших своевременный и полный объем профилактического лечения (21,10±0,66 нг/мл и 17,36±0,02 нг/мл соответственно).

Наличие сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, кристаллурии, предрасположенности к аллергическим заболеваниям, не влияло на содержание мелатонина у детей с ХГД.

Выявлено незначительное преобладание уровня мелатонина у мальчиков, что объясняется их более поздним половым созреванием и отражает ингибиторные связи между мелатонином и половыми гормонами [12]. Так, в группе больных детей у девочек содержание мелатонина составляло 19,63±0,58 нг/мл, а у мальчиков — 20,70±0,80 нг/мл; в группе здоровых детей — 16,93±0,01 и 16,98±0,02 нг/мл соответственно. Возможно, этим и объясняется наиболее частое обнаружение данной патологии у лиц женского пола.

Астеновегетативный синдром при ХГД, являясь неотъемлемой частью данного заболевания, обуславливает наличие большого количества взаимосвязей между уровнем мелатонина и состоянием напряжения адаптации, которое выявлялось с помощью параметров кардиоинтервалографии. Так, выявлена прямая взаимосвязь между содержанием данного гормона и такими показателями функционирования сосудистой системы, как частота сердечных сокращений (r=0,50; p<0,05), систолическое артериальное давление (r=0,75; p<0,05), диастолическое артериальное давление (r=0,87; p<0,05). Определена достоверная корреляция с типом вегетативной реактивности — отношение индекса напряжения в ортостазе к индексу напряжения, определяемому в положении лежа, находилось в обратной зависимости от концентрации мелатонина (r=-0,57; p<0,05).

Таким образом, определение уровня мелатонина у детей с ХГД позволяет получить информацию о наличии факторов, определяющих более тяжелое течение заболевания: длительно некупируемых интенсивных поздних болях в эпигастральной области, выраженных диспептических расстройствах в виде рвоты и поноса, эрозивном характере морфологических изменений в слизистой гастродуоденальной области, большей длительности и непрерывно рецидивирующем течении болезни, отсутствии профилактических мероприятий, выраженности астеновегетативного синдрома, наличия срыва адаптационных механизмов. При постановке диагноза, оценке эффективности лечения и определении прогноза заболевания мелатонин может выступать маркером прогрессирования воспалительных изменений слизистых гастродуоденальной области и длительности патологического процесса при ХГД. Определение уровня мелатонина в качестве биомаркера неблагоприятного течения и прогноза хронического гастродуоденита у детей можно рассматривать как метод выбора в плане исследования динамических характеристик заболевания, учитывая его неинвазивность и достоверность, что особенно ценно в диагностике у детей, не всегда реально оценивающих свои жалобы и длительность патологии, а так же при анализе действенности проводимой терапии.

С.В. Мальцев, Л.А. Ишкина

Казанская государственная медицинская академия, г.Казань, Россия

Литература:

1.  Арендт Дж. // Проблемы эндокринологии. — 1999. — №3. — С. 33-35.

2.  Мальцев С.В., Ишкина Л.А. // Казанский медицинский журнал. — 1999. — №5. — С. 390-393.

3.  Kato K., Asai S., Murai I. et al. // J Gastroenterol. — 2001. — Vol.36, №2. — P. 91-95.

4.  Otsuka M., Kato K., Murai I et al. // J Pineal Res. — 2001. — Vol.30, №2. — P. 82-86.

5.  Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. // Клиническая медицина. — 1999. — №8. — С. 4-9.

6.  Storr M., Schusdziarra V., Allescher H.D. et al. // Can J Physiol Pharmacol. — 2000. — Vol.78, №10 — P. 799-806.

7.  Motilva V., Cabeza J., Alarcon De La Lastra C. et al. // Curr Pharm Des. — 2001. — Vol.7, №10. — P. 909-931.

8.  Cabeza J., Motilva V., Martin M.J. et al. // Life Sci. — 2001. — Vol.68, №12. — P. 1405-1415.

9.  Bandyopadhyay D., Biswas K., Bandyopadhyay U. et al // J Pineal Res. — 2000. — Vol.29, №3. — P. 143-151.

10. Копейкин В.Н., Саралов С.Н., Абрамов С.А. Эндоскопия желудочно-кишечного тракта у детей. — Н.Новгород, 2001.

11.  Sener-Muratoglu G., Paskaloglu K., Arbak S. et al. // Dig Dis Sci. — 2001. — Vol.46(2). — P.318-30.

12.  Ninomiya T., Iwatani N., Tomoda A., Miike T. // Clin Physiol. — 2001. — Vol.21(3). — P.292-9.