Long-term therapy with low doses of macrolides in chronic rinosinusite: international experience and his own opinion

Этиопатогенез хронического риносинусита

Хронический риносинусит (ХРС) — широко распространенное заболевание, характеризующееся воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП) длительностью более 12 нед. Полипозный риносинусит (ПРС) рассматривают как одну из форм ХРС в случае, когда имеет место образование и рецидивирующий рост носовых полипов, состоящих преимущественно из отечной ткани, инфильтрированной эозинофилами. Основными диагностическими критериями ХРС, в том числе полипозного, являются: затруднение носового дыхания, выделения из носа, боль или давление в области проекции ОНП, головная боль, нарушение обоняния и ухудшение общего самочувствия. Кроме того, у этих пациентов отмечается значительное снижение качества жизни.

Этиология и патогенез ХРС до сих пор остаются не до конца изученными. Считается, что хроническое воспаление слизистой оболочки полости носа и ОНП, которое может быть преимущественно нейтрофильным либо эозинофильным (при ПРС), возникает в результате воздействия инфекционного фактора и сопровождается окклюзией естественных соустий ОНП в результате отека слизистой оболочки. Однако разовьется ли заболевание у конкретного индивида и будет ли оно сопровождаться ростом полипов, зависит от реактивности организма, наличия бронхиальной астмы, аллергии и врожденных особенностей иммунной системы.

На современном этапе существуют две основные теории патогенеза ХРС — грибковая и бактериальная. Согласно этим теориям патогенные микроорганизмы (Alternaria либо S. aureus), попавшие в просвет ОНП, способствуют активации лейкоцитов (нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов) и привлечению их в слизистую оболочку ОНП. Лейкоциты инфильтрируют ткань и пытаются уничтожить антигены путем выработки свободных радикалов, лизосомальных ферментов и токсических белков — эозинофильного катионного протеина (ECP), главного белка с основными свойствами (MBP), оказывающих повреждающее воздействие на слизистую оболочку. Кроме того, лейкоциты продуцируют множество провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста: интерлейкины — ИЛ-5, ИЛ-8, колониестимулирующий фактор роста гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), хемокин RANTES и белок ростового регуляторного онкогена (GRO)-α и множество других медиаторов воспаления. Тем самым лейкоциты аутокринным образом продлевают собственную жизнь и способствуют привлечению в слизистую оболочку ОНП новых эозинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток и нейтрофилов. Эти клетки в свою очередь синтезируют медиаторы воспаления, и происходит формирование порочного круга — воспаление становится хроническим, патологичным, а энтеротоксин золотистого стафилококка и Alternaria действуют как иммунные стимуляторы или суперантигены.

Так как в основе патогенеза ПРС лежит воспаление, обоснованным является применение глюкокортикостероидной (ГКС) терапии — единственного метода с доказанной эффективностью. Однако значительное число больных оказываются рефрактерными к лечению ГКС, к тому же данный метод не всегда безопасен. Хирургическое лечение не является решением проблемы, так как не излечивает хронического воспаления и не предотвращает рецидивирование полипов, а многократные хирургические вмешательства еще больше снижают качество жизни пациентов. В таких случаях могут быть использованы альтернативные методы лечения, в частности макролидные антибиотики.

Применение длительной терапии низкими дозами макролидов

Успешное применение длительных курсов терапии (3-6 мес. и более) низкими дозами макролидов при ХРС обусловлено тем, что 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членные (азитромицин) представители этого семейства, помимо антибактериального действия, обладают собственной противовоспалительной активностью, регулируют иммунный ответ, а также усиливают защитные свойства слизистой оболочки респираторного тракта и снижают вирулентность бактерий [11].

В лечении ХРС длительная терапия низкими дозами макролидов используется уже в течение 20 лет и с высоким уровнем достоверности рекомендована Европейским согласительным документом по риносинуситу и назальному полипозу (EP3OS, 2007). Однако подавляющее большинство исследований эффективности лечения ХРС длительными курсами макролидов в низких дозах были открытыми с малым числом респондентов.

Впервые данные об успешном использовании макролидов при ХРС были получены японскими учеными в 1991 г., отметившими улучшение клинических симптомов заболевания у 60% пациентов на фоне терапии. Было проведено лечение 26 больных, у которых симптомы ХРС сохранялись после хирургического вмешательства. Использовался эритромицин в дозировке 600 мг в день в среднем в течение 7,9 мес. [S. Kikuchi и соавт., 1991]. В 1993 г. Y. Lino и соавт. провели оценку эффективности длительного курса лечения макролидами пациентов с ХРС в сочетании с экссудативным отитом. Использовался эритромицин в дозировке 600 мг в сутки в течение 6 мес. Улучшение клинических симптомов синусита было отмечено в 87% случаев. Затем были опубликованы данные K. Nishi и соавт. (1995 г.), отметивших достоверное улучшение мукоцилиарного транспорта, уменьшение объема секреции и частоты кашля у 32 пациентов с синобронхиальным синдромом на фоне лечения кларитромицином в дозировке 400 мг в день в течение 4 нед.

Снижение активности маркеров воспаления

В нескольких клинических исследованиях была подтверждена способность низких доз макролидов снижать концентрацию цитокинов и воспалительных клеток в слизистой оболочке носа и ОНП.

В открытом проспективном исследовании, проведенном в 1997 г. в США, 25 пациентов с ХРС получали кларитромицин в дозировке 500 мг в день в течение 14 дней. До начала терапии и спустя 7 дней после окончания лечения выполнялась биопсия слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи. Было отмечено достоверное уменьшение активности всех основных маркеров воспаления слизистой оболочки пазухи по сравнению с исходным уровнем, включая уровень макрофагов (CD68), эластазы, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли (ФНО)-α и активности эозинофилов (EG2). На контрольных визитах через 1 и 2 нед. после окончания лечения было отмечено уменьшение боли в области проекции ОНП, головной боли, гнойных выделений из носа. Сочетанное уменьшение концентрации разных маркеров воспалительного процесса слизистой оболочки ОНП подтверждает гипотезу, что кларитромицин оказывает иммуномодулирующий эффект.

H. Suzuki и соавт. (1997 г.) опубликовали данные о достоверном улучшении аэрации ОНП и снижении уровня ИЛ-8 в назальном секрете у 12 пациентов с ХРС на фоне лечения низкими дозами рокситромицина. В дальнейшем этими же авторами было проведено исследование влияния макролидов на культуры эпителиальных клеток человека, полученных из назальных полипов. В полипах могут преобладать нейтрофилы (в этом случае также отмечается высокий уровень ИЛ-8) либо эозинофилы. Было отмечено ингибирование секреции ИЛ-8 в клеточных культурах. В рандомизированном контролируемом исследовании B. Wallwork и соавт. (2006 г.) в группе больных, длительно получавших макролиды в низкой дозе, также было отмечено снижение уровня ИЛ-8 в назальном секрете.

Уменьшение размеров полипов под воздействием макролидов

T. Yamada и соавт. (2000 г.) было проведено лечение 20 пациентов с ХРС кларитромицином в дозировке 400 мг в сутки длительностью от 8 до 12 нед. Ученые оценили влияние терапии на размер назальных полипов и уровень ИЛ-8 в назальной лаважной жидкости. Было отмечено, что у пациентов, в лаважной жидкости которых снизился уровень ИЛ-8, также произошло уменьшение размера полипов. О схожих результатах сообщили K. Ichimura и соавт. (1996 г.). Они провели лечение 20 пациентов с ПРС рокситромицином в дозировке 150 мг в день в течение 8 нед. Исследователями было отмечено уменьшение размера полипов более чем в половине случаев. Было сделано предположение, что уменьшение размера полипов под воздействием макролидов происходит благодаря подавлению продукции цитокинов воспалительными клетками слизистой оболочки ОНП.

Продолжительность лечения

Опыт применения макролидов при ХРС позволил сделать вывод о том, что положительный эффект наступает при длительности лечения не менее 3 мес. В 1996 г. японские исследователи M. Hashiba и S. Baba сообщили об использовании макролидных антибиотиков в лечении пациентов с ХРС. В этом исследовании 45 пациентов получали кларитромицин в дозе 400 мг в день. Длительность лечения составляла от 8 до 12 нед. Учеными была установлена прямая зависимость степени улучшения клинических симптомов от длительности проводимой терапии. Так, было зафиксировано улучшение на 5, 48, 63 и 71%, соответственно после 2, 4, 8 и 12 нед. лечения. После 12 нед. терапии у 64% пациентов было отмечено снижение вязкости назального секрета, у 56% — уменьшилась выраженность назальной секреции, 62% пациента отметили уменьшение количества выделений в носоглотке, у 51% участников исследования улучшилось носовое дыхание. Еще в одном исследовании [N. Kimura и соавт., 1997] была продемонстрирована эффективность 12-недельного курса лечения рокситромицином в дозировке 150 мг в день. Около 80% участников исследования отметили уменьшение головной боли и постназального синдрома.

В 2002 г. A. Cervin и соавт. провели 3-месячный курс лечения эритромицином в дозировке 250 мг 2 раза в сутки у 17 наиболее трудных больных, у которых ранее неоднократно выполнялись хирургические вмешательства на ОНП, не давшие результата. У 12 пациентов наступило достоверное улучшение по следующим симптомам: головная боль, выделения из носа и в носоглотку, а также улучшился мукоцилиарный транспорт. При пролонгировании курса лечения до 12 мес. клинические симптомы продолжали улучшаться. Особого внимания заслуживает тот факт, что при повторном бактериологическом исследовании назального отделяемого после 1 года терапии эритромицином не было отмечено формирования резистентных к макролидам штаммов бактерий.

Использование макролидов в пред- и послеоперационном периодах

S. Ragab и соавт. (2004 г.) сравнили эффективность медикаментозного и хирургического методов лечения пациентов с ХРС. 90 пациентов с ХРС были случайным образом распределены в группу 3-месячного лечения макролидами и группу хирургического лечения. В обеих группах пациенты также получали топические интраназальные ГКС и назальный душ с изотоническим раствором. Через 1 год проводилась оценка эффективности лечения. В обеих группах отмечалось улучшение по всем оцениваемым параметрам. Достоверной разницы между группами при этом не отмечалось за исключением объема полости носа, увеличение которого было достоверно выше в группе, где было проведено хирургическое лечение. Был сделан вывод о том, что начинать лечение ХРС следует с максимального использования консервативных методов и лишь при их неэффективности прибегать к хирургическому лечению. К сожалению, в этом исследовании отсутствовала группа плацебо или монотерапии топическими препаратами.

Несмотря на то, что эндоскопическая риносинусохирургия приводит к улучшению у многих пациентов с ХРС, особенно при наличии блока естественных соустий ОНП, персистирование симптомов заболевания после адекватного хирургического лечения не является редким явлением. В одном исследовании 57 пациентов с персистирующими симптомами ХРС в течение 1 года после хирургического лечения получали эритромицин в стартовой дозе 600 мг в день. В дальнейшем проводилось снижение дозы препарата на 200 мг каждые 2 мес. Контрольную группу составляли 92 пациента. Клиническое улучшение в группе лечения составило 88%, тогда как в контрольной группе — только 69% [H. Moriyama и соавт., 1995].

Макролиды способствуют улучшению мукоцилиарного транспорта

В 1997 г. B. Rubin и соавт. доложили о результатах исследования, в котором они сравнили свойства назального секрета 10 здоровых добровольцев и 10 пациентов с гнойным риносинуситом до и после 2-недельного курса лечения кларитромицином в дозировке 500 мг в сутки. При оценке характеристик назального секрета у пациентов второй группы до начала антибактериальной терапии отмечалось достоверно более высокое процентное содержание сухого остатка, а также большая когезия (сила взаимного сцепления молекул) по сравнению со здоровыми добровольцами. После терапии кларитромицином такие свойства назального секрета, как гидратизация, когезия и способность транспортироваться, не отличались от свойств назального секрета здоровых лиц. На фоне лечения произошло уменьшение объема секреции в 10 раз (р<0,01) и улучшение мукоцилиарного транспорта на 30% (p=0,005). Кларитромицин не изменял секреторного ответа на воздействие метахолина. Это позволило предположить, что изменение свойств назального секрета обусловлено противовоспалительными свойствами кларитромицина. У пациентов с ХРС на фоне лечения кларитромицином отмечались также улучшение вязкостно-эластических характеристик назального секрета и его большая пригодность для мукоцилиарного транспорта [C. Rhee и соавт., 2000].

Эффективность длительной терапии низкими дозами макролидов при ХРС была подтверждена в первом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном B. Wallwork и A. Cervin в 2006 г. Ежедневно в течение 3 мес. 64 пациента получали 150 мг рокситромицина или плацебо. Для оценки эффективности лечения использовался опросник SNOT-20, проводились назальная пикфлоуметрия, исследование обоняния, эндоскопическое исследование полости носа, определялось время транспорта сахарина, уровень ИЛ-8 и a2-макроглобулина в назальном секрете. В группе пациентов, получавших макролиды, отмечалось статистически достоверное улучшение по следующим параметрам: индекс SNOT-20, эндоскопическое исследование полости носа, время транспорта сахарина, уровень ИЛ-8 в назальном секрете (р<0,05).

Лучшие клинические результаты были отмечены у лиц с нормальным уровнем сывороточного иммуноглобудина (Ig) E, тогда как пациенты с повышенным уровнем IgE хуже отвечали на лечение. В группе плацебо улучшение не было отмечено ни по одному из параметров. Результаты работы подтвердили некоторые выводы предшествующих открытых исследований, в частности проведенных H. Suzuki и соавт. (2000 г.), которые показали, что эффективность длительной терапии макролидами достоверно выше у пациентов с нормальным уровнем сывороточного IgЕ и нейтрофилией назального секрета, слизистой оболочки полости носа и ОНП и периферической крови; напротив, высокий уровень IgЕ и эозинофильное воспаление, по мнению этих исследователей, являются неблагоприятными прогностическими факторами.

S. Haruna и соавт. (2009 г.) был проведен ретроспективный анализ компьютерных томограмм, данных эндоскопического исследования полости носа и аллергологического тестирования у 68 пациентов с ХРС, получавших длительно макролиды в низкой дозе. Исследователи пришли к выводу, что лечение было эффективным у 70,6% пациентов. Эффективность терапии была достоверно ниже у пациентов с ПРС, выраженными изменениями на компьютерной томограмме, бронхиальной астмой и атопией. Эффективность лечения в этой группе больных была достоверно выше при сочетании терапии макролидами и полипотомии носа. В отличие от хорошо изученной способности макролидов подавлять нейтрофильное воспаление их влияние на эозинофильное воспаление при ПРС менее изучено. Поэтому мы решили провести собственное исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина в плане предотвращения раннего рецидива ПРС после хирургического лечения.

Материалы и методы исследования

В исследовании приняли участие 66 пациентов (32 женщины и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 77 лет (средний возраст — 48 лет) с клиническим диагнозом «двусторонний ПРС», подтвержденным при риноскопии и компьютерной томографии (КТ) ОНП. Всем пациентам выполнялась двусторонняя эндоскопическая полисинусотомия, после чего они были случайным образом распределены на 3 группы (по 22 пациента в каждой). Все участники исследования в послеоперационном периоде получали базисную терапию интраназальным ГКС мометазона фуроатом (МФ) в суточной дозе 400 мкг в течение 6 мес. Пациенты 1-й и 2-й групп в дополнение к базисной терапии получали кларитромицин (Клацид) в дозе 250 мг в сутки в течение 6 и 3 мес. соответственно. Обследование пациентов проводили до операции, а также спустя 6, 12 и 24 нед. (рис. 1). Результаты лечения оценивали на основании анализа динамики данных визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), опросника SNOT-20 (субъективный метод исследования оценки качества жизни пациентов с риносинуситом, состоящий из 20 пунктов), акустической ринометрии (АР), риноманометрии, эндоскопического исследования полости носа, КТ ОНП (с количественной оценкой данных по шкале Lund-Mackay). Протокол исследования также включал определение концентрации ЕСР в назальном секрете в те же сроки. До начала лечения группы были сравнимы по всем параметрам.

Рис. 1. Дизайн исследования и распределение больных на группы

Результаты

У пациентов, получавших кларитромицин, результаты всех исследований были достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,05). Исключение составили показатели ВАШ и АР, не продемонстрировавшие достоверной разницы между группами.

Согласно данным опросника SNOT пациенты, получавшие кларитромицин, оценивали выраженность симптомов заболевания и степень снижения качества жизни как менее серьезные по сравнению с пациентами контрольной группы на всех контрольных визитах (p<0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика показателей SNOT-20

Примечание. АБ — антибиотикотерапия; * p<0,05

При анализе компьютерных томограмм были получены следующие данные: до начала лечения средние значения по шкале Lund-Mackay в 1-й, 2-й и 3-й группах составили 21,7±1,2; 21,8±1,7 и 21,2±1,6 балла соответственно. Через 6 мес. после операции была отмечена достоверная разница между группой 6-месячного приема кларитромицина, где средний балл составил 9,7±2,2, и группой контроля — 16,6±2,3 балла (p<0,05). В группе 3-месячного приема кларитромицина средний балл составлял 12,62±4,15 (рис. 3).

Рис. 3. Динамика данных КТ ОНП (Lund-Mackay)

*p<0,05

Кроме того, пациенты, получавшие кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели риноманометрии (суммарный объемный поток и суммарное сопротивление) через 24 нед. после операции по сравнению с пациентами контрольной группы (p<0,05).

На фоне длительной терапии кларитромицином в низкой дозе у больных ПРС отмечалось уменьшение содержания ECP в назальном секрете, более выраженное при 6-месячном курсе лечения. У пациентов данной группы было отмечено достоверное снижение содержания ЕСР в назальном секрете (с 412,2±15,6 до 153,6±7,3 к 12-й неделе и до 154,8±15,1 нг/мл к концу курса лечения). В группе, получившей 3-месячный курс терапии, эти показатели составили 279,4±14,5; 290,4±9,8 и 338,1±8,04 нг/мл соответственно. У пациентов контрольной группы, напротив, зафиксировано повышение содержания ЕСР в назальном секрете (с 330,8±14,7 до 654,0±9,3 к 12-й неделе и до 1000,0±18,7 нг/мл к 24-й неделе) (p<0,038) (рис. 4). Изменения содержания ЕСР, характеризующие выраженность эозинофильного воспаления в слизистой оболочке, полностью коррелировали с динамикой клинических параметров.

Рис. 4. Динамика ECP в назальном секрете

По данным эндоскопического исследования полости носа пациенты, получавшие в послеоперационном периоде кларитромицин, демонстрировали достоверно лучшие показатели на всех контрольных визитах по сравнению с пациентами, не получавшими антибиотик. В сроки до 6 мес. у пациентов, получавших только базисную терапию МФ, рецидив заболевания был отмечен у 4 (26,3%) пациентов, в то время как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было (рис. 5).

Рис. 5. Частота возникновения рецидивов ПРС в группах на основании данных эндоскопического исследования полости носа

Примечание. Отмечено статистически достоверно больше рецидивов в группе без АБ (p=0,02)

Выводы

Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. Эффективность 6-месячного курса лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффективность 3-месячного курса лечения. Приведенные данные свидетельствуют об эффективности длительной терапии низкими дозами кларитромицина при ПРС, однако они базируются на небольшом клиническом материале. По нашему мнению, данный метод лечения может быть рекомендован при так называемом агрессивном, часто рецидивирующем, рефрактерном к стандартной терапии ПРС. В таких случаях при отсутствии противопоказаний в послеоперационном периоде дополнительно к базисной терапии топическими кортикостероидами следует назначать кларитромицин в дозе 250 мг в сутки сроком 6 мес.

Возможно, в будущем этот метод будет применяться шире, но необходимы дальнейшие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования на большем клиническом материале c длительным периодом наблюдения, в которых будут изучены потенциальные польза и недостатки данного метода терапии.

 

А.В. Варвянская, А.С. Лопатин, К.А. Зыков

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Московский государственный медицинский стоматологический университет

 

Литература:

1. Балмасова И.П., Еремина О.Ф., Гультяев М.М. и др. Иммунологические и аллергологические аспекты клинического применения макролидов. — Рос. аллергол. журн., 2007; 3: 12-9.

2. Bachert C., Wagenmann M., Rudack C. et al. The role of cytokines in infectious sinusitis and nasal polyposis. Allergy 1998; 53: 2-13.

3. Сervin A., Kalm O., Sandkull P. et al. One-year low-dose erythromycin treatment of persistent chronic sinusitis after sinus surgery: clinical outcome and effect on mucociliary parameters and nasal nitric oxide. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 126: 481-9.

4. Cervin A., Wallwork B. Macrolide therapy of chronic rhinosinusitis. Rhinology 2007; 45 (4): 259-67.

5. Cervin A., Wallwork B., Mackay-Sim A. et al. Effects of long-term clarithromycin treatment on lavage-fluid markers of inflammation in chronic rhinosinusitis. Clin Phys Funct Imag 2009; 29 (2): 136-42.

6. Desaki M., Takizawa H., Otoshi T. et al. Erythromycin suppresses nuclear factor-kappa B and activator protein-1 activation in human bronchial epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun 2000; 267: 286-90.

7. Desrosiers M.Y., Kilty S.J. Treatment alternatives for chronic rhinosinusitis persisting after ESS: what to do when antibiotics, steroids and surgery fail. Rhinology 2008; 46 (1): 3-14.

8. EP3OS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and Management of Rhinosinusitis and nasal Polyps 2007-a summary. Prim Care Resp J 2008; 17 (2): 79-89.

9. Hashiba M., Baba S. Efficacy of long-term administration of Clarythromycin in the treatment of intractable chronic sinusitis. Acta Otolaryngol 1996; 525 (Suppl.): 73-8.

10. Kanoh S., Rubin B. K. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin Microbiol Rev 2010; 23 (3): 590-615.

11. Labro M. T. Cellular ffects of macrolides on leukocyte function. Current pharmaceutical design 2004; 10: 3067-80.

12. Lino Y., Sugita K., Toriyama M. et al. Erythromycin therapy for otitis media with effusion in sinobronchial syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 119: 648-51.

13. Nalca Y., JКnsch L., Geffers R. еt al. Quorum-Sensing Antagonistic Activities of Azithromycin in Pseudomonas aeruginosa PAO1: a Global Approach. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1680-8.

14. Ponikau J., Sherris D., Weaver A. еt al. Treatment of chronic rhinosinusitis with intranasal amphotericin B: A randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial. J Allergy Clin Immunology 2005; 115 (1): 125-31.

15. Rhee C.S., Majima Y., Arima S. et al. Effects of clarithromycin on rheological properties of nasal mucus in patients with chronic. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000; 109: 484-7.

16. Rubin B.K., Druce H., Ramires O.E. et al. Effect of Clarithromycin on nasal mucus properties in healthy sudjects and in patients with purulent rhinitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 2018-23.

17. Scavuzzo M., Fattori B., Ruffoli R. et al. Inflammatory mediators and eosinophilia in atopic and non-atopic patients with nasal polyposis. Biomed Pharmacother 2005; 59 (6): 323-9.

18. Wallwork B., Coman W., Mackay-Sim A. et al. Effect of Clarithromycin on Nuclear Factor-KB and Transforming Growth Factor-B in Chronic Rhinosinusitis. Laryngoscope 2004; 114: 286-90.

19. Wozniak D.J., Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa. Chest 2004; 125: 62S-9S.