В статье представлены современные данные по актуальной проблеме резистентности Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам, используемым в составе схем эрадикационной терапии, и влиянию резистентности на эффективность проводимого лечения.

Dynamics of Helicobacter pylori resistance to components of schemes of eradication therapy

The article presents current data on the actual problem of Helicobacter pylori resistance to antibiotics used in the schemes of eradication therapy, and the impact of resistance on the efficacy of the treatment.

В исследованиях конца XX — начала XXI века эффективность эрадикации при использовании терапии первой линии превышала 90% [1]. Однако в последние годы отмечается неуклонное снижение эффективности эрадикации H.pylori до 70% при применении стандартной терапии первой линии, а в некоторых странах — до 60% [2, 3]. Основной причиной снижения эффективности эрадикационной терапии является резиcтентность H.pylori к используемым препаратам [4, 5]. Кроме того, эффективность эрадикации может уменьшаться в результате персистирования высокопатогенных штаммов H.pylori, содержащих ген cag A [6].

К базисным препаратам, используемым в схемах антихеликобактерной терапии, резистентность у H.pylori либо не развивается (например, к препаратам висмута), либо они (например, ингибиторы протонной помпы) в принципе практически не оказывают влияния на сам микроорганизм, а лишь создают условия для действия антибиотиков [7]. Для результата лечения большее значение имеет устойчивость Н.pylori к антибиотикам, которые входят в схемы эрадикации.

Исследования, проведенные in vitro, показали наличие у Н.pylori природной резистентности к нескольким антибактериальным препаратам: триметоприму, ванкомицину, полимиксину В, налидиксовой кислоте и сульфаниламидам. В настоящее время эти препараты применяются в микробиологии при создании транспортных и селективных сред для Н.pylori. Кроме природной, существует приобретенная (первичная и вторичная) резистентность. Первичная резистентность возникает как приспособительная реакция микроорганизма на неблагоприятные условия внешней среды, возникшие в связи с приемом антибактериальных препаратов, не связанным с эрадикацией Н.pylori. Вторичная резистентность возникает после неудачной эрадикационной терапии. Среди причин возникновения приобретенной резистентности наибольшее значение имеют бесконтрольное применение антибиотиков и неадекватно проведенная эрадикационная терапия. Под неадекватностью нужно понимать применение антибактериальных препаратов, не рекомендованных для эрадикации H.pylori, низкие дозы антибиотиков и неоправданно короткие курсы лечения.

В литературе описана приобретенная резистентность Н.pylori к четырем группам антибактериальных препаратов: нитроимидазолам, макролидам, фторхинолонам и производным рифампицина, причем наиболее часто встречается резистентность к производным нитроимидазола и макролидам. Клиническое значение резистентности H.pylori к производным нитроимидазола (метронидазол) и макролидам (кларитроимицин) было продемонстрировано еще в 90-х годах ХХ века. Было показано, что резистентность H.pylori к антибиотикам снижает эффективность любой тройной терапии в среднем на 15-30% [8, 9].

Резистентность Н.pylori к производным нитроимидазола (метронидазол)

В разных странах резистентность к метронидазолу колеблется от 10 до 90%. По данным исследований Европейской группы по изучению Н.pylori, в 1991 году средний уровень резистентности к метронидазолу в Европе составлял 26%; наименьший уровень резистентности был зафиксирован в Испании и Швеции (7 и 14% соответственно), наибольший — в Греции (49%). В конце 90-х годов самый высокий уровень резистентности (до 90%) был зарегистрирован в развивающихся африканских странах.

К концу XX века уровень резистентности H.pylori к метронидазолу в Европе составлял в среднем 33%, достигая в странах Южной Европы 40,8% [10]. Аналогичные показатели резистентности были обнаружены в США (39%), на Тайване (32%) и в Австралии (32%), тогда как в Японии резистентность к метронидазолу едва достигала 4,1%, и это было связано с редким использованием этого препарата [11]. В последние годы уровень первичной резистентности H.pylori к метронидазолу существенно не изменился и составляет в среднем от 20 до 40% в США и странах Европы. Показатели резистентности к метронидазолу в развивающихся странах достигают 50-80% и более; исключением является лишь Япония, где сохраняется низкий уровень резистентности H.pylori к нитроимидазолам (1.1-12%) [12, 13].

В странах Европы и США основным источником резистентных штаммов является неудачное использование антихеликобактерных схем первой линии; резистентность к метронидазолу развивается в 66-90% таких случаев [14, 15, 16]. По результатам исследования, проведенного Российской группой по изучению H.pylori, после неудачного применения схем первой линии штаммы H.pylori, резистентные к метронидазолу, были выделены у 80,2% пациентов [17].

Уровень резистентности к препарату может колебаться в широких пределах даже в одной стране. Так, в США резистентность к метронидазолу составляет от 29 до 40% [18]. Разброс показателей связан прежде всего с тем, что резистентность к метронидазолу не является необратимой. Ряд работ свидетельствуют о том, что анаэробные условия восстанавливают чувствительность к метронидазолу у прежде резистентного штамма H.pylori. По-видимому, находясь в организме, в своей нише обитания, H.pylori периодически попадает в анаэробные условия; это может служить объяснением того, что у ряда больных с резистентными штаммами терапия достигает успеха. Важную роль здесь может играть и то, что в анаэробных условиях восстановление молекулы метронидазола происходит ускоренными темпами, что ведет к накоплению гидроксильных радикалов и последующей гибели штамма H.pylori, исходно устойчивого к метронидазолу.

В России наблюдения за резистентностью проводятся Российской группой по изучению H.pylori с 1996 года. Уже в 1996 году было обнаружено превышение среднеевропейского уровня резистентности; в последующие годы в России продолжался рост числа штаммов, устойчивых к производным нитроимидазола, и к 1998 году этот уровень достиг 56,6% (рис. 1).

Рис. 1. Динамика резистентности штаммов H.pylori, выделенных в Москве в 1996-2005 гг. у взрослых (Кудрявцева Л.В., 2006)

Причиной этого является широкое использование в нашей стране препаратов этой группы для лечения урогенитальных и других инфекций и неадекватное использование их в схемах эрадикационой терапии [19]. Существовавшая в конце ХХ века динамика показателей резистентности в России давала основание думать, что у нас развитие может пойти по «азиатскому» сценарию, когда в Гонконге за 5 лет количество штаммов H.pylori, резистентных к производным нитроимидазола, увеличилось с 21,3 до 74%, однако этого не произошло. Данные о росте резистентности дали основание для пересмотра схем эрадикационной терапии в России — были предложены новые схемы антихеликобактерной терапии, включавшие фуразолидон [20, 21, 22]. По данным Российской группы по изучению H.pylori, после 1998 года уровень резистентности H.pylori к метронидазолу стабилизировался и к 2001 году составлял 55%, сохраняясь примерно на таком же уровне до 2005 года [19]. Вместе с тем в отдельных регионах продолжался рост числа резистентных штаммов. В опубликованной в 2003 году работе, посвященной анализу резистентности H.pylori к антибактериальным препаратам в С.-Петербурге, показано, что количество штаммов H.pylori, резистентных к метронидазолу, выросло с 30% в 1999 году до 60% в 2002 году, а уровень полирезистентности (сочетания резистентности к метронидазолу и кларитромицину или ровамицину, или левофлоксацину) достиг 26% [23]. Наивысший уровень резистентности H.pylori к метронидазолу в нашей стране был зарегистрирован в Абакане — 79,4% [30]. Это напоминает высокий уровень резистентности H.pylori к метронидазолу в странах Африки (до 90%), связанный с широким применением этого препарата для лечения протозойных инфекций.

Во многих странах ведется динамическое наблюдение за ростом уровня резистентности Н.pylori к антибактериальным препаратам, входящим в схемы противохеликобактерной терапии, и предпринимаются меры для предотвращения этого роста. Для этого на ранних стадиях выявляются неблагоприятные тенденции и разрабатываются меры, направленные на «продление жизни» существующих препаратов. В свое время данные о природной чувствительности H.pylori к антибиотикам позволили Европейской группе по изучению этого микроорганизма создать рекомендации по лечению инфекции H.pylori. В дальнейшем изучение динамики резистентности на популяционном уровне открыло возможности прогнозирования увеличения количества резистентных штаммов и привело к пересмотру рекомендаций по лечению заболеваний, ассоциированных с H.pylori.

Еще в 1996 году Graham D.Y. и соавт. показали, что при уровне резистентности H.pylori к метронидазолу в популяции 40% и выше применение трехкомпонентной терапии, включающей производные нитроимидазола, становится неэффективным, так как уровень эрадикации в этом случае не превышает 60%.

По данным мета-анализа и отдельных работ, резистентность H.pylori к метронидазолу снижает эффективность классической тройной терапии на основе препаратов висмута в среднем с 92 до 63-44% [9]. По данным другого мета-анализа, резистентность H.pylori к метронидазолу сопровождается уменьшением эрадикации до 50% после использования стандартных режимов тройной терапии, которые включают любое из производных имидазола. В исследовании МАСН 2 процент эрадикации оказался еще ниже — терапия оказалась эффективной только у 20% больных с метронидазол-резистентными штаммами H.pylori [24].

Таким образом, только в группе пациентов, инфицированных метронидазол-чувствительными штаммами, удается преодолеть 80%-ный рубеж эрадикации; последнее является одним из требований, предъявляемых к схемам эрадикационной терапии.

Исходя из этого, в соответствии с положениями III Маастрихтского соглашения (2005) рекомендуется ограничить использование схем тройной терапии, в состав которых входит метронидазол, в регионах с резистентностью H.pylori к этому препарату более 40%.

Однако в ряде случаев резистентность H.pylori к метронидазолу удается преодолеть при увеличении дозы и продолжительности приема метронидазола, особенно в сочетании с препаратами висмута [24, 3].

Резистентность Н.pylori к макролидам

Следующая группа препаратов, к которым обнаружена резистентность у H.pylori, — макролиды; из этой группы в эрадикационных схемах применяется кларитромицин.

Кларитромицин был предложен для лечения инфекции H.pylori в начале 90-х годов прошлого столетия. Хотя ни в одной из рекомендаций не предлагалось его использование в качестве монотерапии, попытки назначения кларитромицина как единственного антибиотика в схемах эрадикации привели к появлению резистентных штаммов H.pylori [25]. Во второй половине 90-х годов наметились тенденции к быстрому росту числа таких штаммов. Если в некоторых странах Западной Европы резистентность к кларитромицину у нелеченных больных составляла всего 0-2% и не влияла на показатели эрадикации, то во многих центрах Европы она достигала 8-15% и более, а в Азии и некоторых странах Европы число резистентных штаммов достигало 60%.

В США число штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину, выросло от 4% в 1993-1994 годы до 12,6% к 1995-1996 годам, в том числе в результате увеличения числа больных с неэффективно проведенной эрадикационной терапией. Интересно то, что за этот же период значительно (до 25%) увеличилась вторичная резистентность к кларитромицину [26].

Исследования, проведенные в разных странах, показали, что к началу XXI века средний уровень резистентности к кларитромицину в мире составлял 9,8% с колебаниями от 4,2% в странах Северной Европы до 18,4% на юге Европы [27, 24].

В последние годы отмечается неуклонный рост числа резистентных к кларитромицину штаммов H.pylori, что связано, по всей вероятности, с широким применением этого антибиотика для лечения респираторных инфекций [28, 29]. В одном из исследований, проведенном в Италии, показано, что за период с 1990 по 2005 год показатели резистентности H.pylori к кларитромицину увеличились в этой стране вдвое [30]. Аналогичный феномен был обнаружен и в Англии, где резистентность к кларитромицину выросла до 57% с 2002 по 2006 год [32]. Существенный рост первичной резистентности к кларитромицину отмечен также в Италии, Японии, Китае и Корее [32, 33].

В отличие от данных, полученных в Европе в середине 90-х годов, где во взрослой популяции уровень первичной резистентности H.pylori к кларитромицину составлял 7,6%, в России в то время штаммов H.pylori, резистентных к этому антибактериальному препарату, выявлено не было. Относительный прирост штаммов H.pylori, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за первый год наблюдения (1996 г.) составил 8%, за второй год — 6,4%, за третий — 2,7%. В 1998 году в России уровень резистентности H.pylori к кларитромицину превысил среднеевропейский и составил 14,4%. В 1999 году среди взрослой популяции в России уровень первичной резистентности H.pylori к кларитромицину достиг 17%.

В 2000 году в России наметилась тенденция к снижению уровня резистентности H.pylori к кларитромицину (16,6%), которая продолжилась и в 2001 году (13,8%). Это может быть объяснено последствиями общеэкономического кризиса, который привел к увеличению стоимости и так недешевого кларитромицина, что в свою очередь привело к удорожанию схем противохеликобактерной терапии, включающих кларитромицин, и ограничению его использования в виде монотерапии для лечения других инфекций. Однако, несмотря на тенденцию к снижению, в 2005 году в Москве был зафиксирован уровень резистентности H.pylori к кларитромицину, достигший 19.3%. [19]. Эти тенденции могут не отражать истинного положения вещей, поскольку практически все выводы в отношении России базируются на результатах изучения штаммов, полученных в Москве и Московской области.

В упоминавшейся уже работе было показано, что резистентность к кларитромицину в С.-Петербурге с 1999 по 2002 год сохранялась на одном уровне и составляла 15% [23]. По данным других авторов [34], в период 2006-2008 гг. резистентность H.pylori к кларитромицину в С.-Петербурге выявлялась на уровне 66%. По последним данным [35], минимально возможная резистентность к кларитромицину в С.-Петербурге составляет 32,1%, что значительно превышает допустимый порог (15-20%) для его использования в схемах антихеликобактерной терапии. Устойчивость H.pylori к кларитромицину у детей в С.-Петербурге в 2006 году составила 28% [36].

В Казани в конце 90-х годов штаммов, резистентных к кларитромицину, выявлено не было [37]. Позже (в 2005 году) были обнаружены резистентные к кларитромицину штаммы H.pylori и уровень резистентности составил 3.5% [38].

Поскольку резистентность к макролидам связана с хромосомными мутациями, которые, по сути, своей являются необратимыми, то рост числа резистентных штаммов H.pylori происходит постоянно и связан с широким использованием этих антибиотиков в эрадикационных схемах и лечении респираторных инфекций [24]. Показано, что число штаммов, резистентных к кларитромицину, имеет тенденцию к увеличению в 4 раза каждые два года. В целом резистентность Н.pylori к кларитромицину возрастает пропорционально его потреблению в данном регионе [10]. Все препараты группы макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in vitro, но не все макролиды в равной мере могут формировать таковую у Н.pylori in vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в слизистом слое.

Снижение эффективности эрадикационной терапии, наблюдаемое в последние годы в Европе, связано в первую очередь с ростом резистентности H.pylori к кларитомицину. Показатели эрадикации при использовании стандартной тройной терапии снижаются с 87,8% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов до 18,3% при применении той же схемы у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами H.pylori [5].

При использовании тройной терапии, включающей ИПП, метронидазол и кларитромицин, эрадикация может быть достигнута у 97% пациентов в случае чувствительности Н.pylori к обоим антибиотикам, тогда как при резистентности H.pylori к кларитромицину эффективность эрадикации снижается до 50%, к метронидазолу — до 72,6%, к обоим антибиотикам — практически до нуля. Таким образом, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к существенному снижению эффективности терапии [39].

Резистентность Н.pylori к β-лактамам (амоксициллин)

Что касается амоксициллина и тетрациклина, резистентность H.pylori к ним не развивается или же встречается очень редко [40]. Первые сообщения о выделении штаммов Н.pylori, резистентных к β-лактамам (амоксициллину), появились в 1997 году. Группа исследователей под руководством M.P. Dore выделила штамм Н.pylori, резистентный к амоксициллину, у пациента, длительно принимавшего этот препарат. Однако эта резистентность оказалась нестабильной и исчезла после заморозки штамма и попытки повторной рекультивации штамма [41]. В 1996 году Российской группе по изучению Н.pylori удалось выделить от пациентов после проведенной антихеликобактерной терапии три штамма Н.pylori со стабильной резистентностью к амоксициллину [42], однако в последующие (1997-1998 и 1999-2001) годы штаммы, резистентные к амоксициллину, выделены не были [20]. Во время проведения европейского мультицентрового исследования антибиотикорезистентности Н.pylori в Италии, Германии и Великобритании показатели резистентности Н.pylori к амоксициллину составили 8,2, 4,0 и 1,2% соответственно [10].

Показано, что точечные мутации в пенициллинсвязывающем белке (РВР-1А) могут быть причиной стабильной резистентностью Н.pylori к амоксициллину.

Резистентность Н.pylori к тетрациклинам (тетрациклина гидрохлорид)

Тетрациклины являются бактериостатическими препаратами широкого спектра и действуют путем подавления синтеза белка в результате блокирования связывания аминоацил-транспортной РНК (аатРНК) с комплексом информационная РНК (иРНК)-рибосома. Обратимое связывание тетрациклина происходит с рибосомальной субъединицей 30S чувствительных микроорганизмов [43] .

Резистентность Н.pylori к тетрациклинам может быть обусловлена точечной мутацией в позиции 26695 в 16S рРНК. В мире обнаружены лишь единичные штаммы, устойчивые к этому препарату [44]. Первые штаммы H.pylori, резистентные к тетрациклину, были обнаружены в Австралии [11], в России таких штаммов до настоящего времени выделено не было. По всей видимости, резистентность к тетрациклину формируется крайне медленно; в противном случае с учетом того, что тетрациклин много лет применяется в висмут-содержащих эрадикационных схемах, рост резистентности давно бы проявился клинически в виде ухудшения результатов эрадикации. В последние годы уровень резистентности к тетрациклину по-прежнему остается невысоким во всем мире, за исключением лишь Южной Кореи, где он достигает 5,3% [45], и Тайваня [46].

Резистентность Н.pylori к фторхинолонам, рифампицину, нитрофуранам

К другим антибиотикам, к которым описана резистентность H.pylori, относятся фторхинолоны, рифампицин и нитрофураны.

В середине 90-х годов первичная резистентность H.pylori к фторхинолонам: ципрофлоксацину, офлоксацину и норфлоксацину была низкой и составляла менее 1%.

Несмотря на достаточно высокую эффективность схем, содержащих левофлоксацин [30], широкое применение его в схемах эрадикации ограничивается нарастающей резистентностью H.pylori к фторхинолонам. Включение фторхинолонов в резервные схемы антихеликобактерной терапии привело к появлению вторичной резистентности, которая, по данным немецких исследователей, уже в конце ХХ века составляла 9% [48]. Широкое применение фторхинолонов привело к повышению уровня резистентности до более чем 20% среди взрослого населения Японии и Португалии [13, 49]. В частности, вторичная резистентность к гатифлоксацину была зарегистрирована в 2006 году в Японии на уровне 47.9% [50].

В Бельгии показатели резистентности H.pylori к левофлоксацину выросли с 15% в 2004-м до 16,8% в 2006 году, в Германии — с 11,25% в 2003-м до 22,1% в 2005 году, во Франции — с 3% в 1999-м до 15% в 2004 году [51].

Механизм возникновения приобретенной резистентности к фторхинолонам неизвестен; высказывается предположение, что она может быть связана с изменениями бактериальной ДНК-гидразы.

Штаммы H.pylori, резистентные к рифампицину, были получены только в лабораторных условиях. Резистентность к рифампицину практически не встречается, что объясняется ограниченным применением препарата. Включение его в резервные схемы эрадикационной терапии может привести к формированию резистентности не только у H.pylori, но и у Mycobacterium tuberculosis в связи с однотипными мутациями [52].

Значительный рост резистентности Н.pylori к метронидазолу, который входит в состав большинства стандартных схем противохеликобактерной терапии, привел к резкому снижению эффективности этих схем. В связи с этим в большинстве стран, где уровень резистентности у Н.pylori превысил критический барьер (40%), этот препарат выведен из схем противохеликобактерной терапии. Альтернативой метронидазолу в схемах противохеликобактерной терапии стал фуразолидон, резистентность к которому у Н.pylori развивается крайне медленно. Если в конце 90-х годов уровень резистентности у Н.pylori к фуразолидону в различных странах составлял в среднем 1-1,8%, то в последние годы выявляется большее число резистентных штаммов; наибольшая резистентность (8.7%) обнаружена в Китае [53].

В последние годы растет число штаммов H.pylori, полирезистентных к основным антибиотикам, применяемым для эрадикации. Рост числа таких штаммов H.pylori в популяции наиболее опасен, так как именно они чрезвычайно трудно поддаются эрадикации. Особую тревогу вызывает рост числа штаммов, полирезистентных к метронидазолу и кларитромицину, поскольку оба эти препарата широко используются в эрадикационных схемах. Появление полирезистентных штаммов обусловлено, в том числе, применением схем лечения, сочетающих метронидазол и кларитромицин, несмотря на очевидную опасность использования в одной схеме лечения двух антибиотиков, к которым у H.pylori резистентность развивается очень быстро. Причиной широкого распространения таких схем лечения стала их высокая эффективность (более 90%) в случае, когда штамм H.pylori чувствителен к обоим антибиотикам. Однако быстрый рост числа штаммов H.pylori, полирезистентных к кларитромицину и метронидазолу, может быть обратной стороной увеличения числа пациентов, получающих такую схему эрадикации, и приводить к снижению эффективности эрадикационной терапии. Megraud F. (2004) описал результаты лечения 14 пациентов с полирезистентными штаммами, у 9 из которых терапия оказалась неэффективной [5]. Обнаружены единичные штаммы H.pylori, резистентные сразу к трем антибактериальным препаратам: амоксициллину, метронидазолу и кларитромицину [54, 29].

За первые три года наблюдений в России количество полирезистентных штаммов практически не менялось и было меньше, чем в Европе (5,5% в 1996 г. и 6% в 1998 г.), несмотря на бурное увеличение числа штаммов, резистентных к метронидазолу (36,6% в 1996 г. и 56,6% в 1998 г.) По всей видимости, это можно объяснить низкой распространенностью штаммов, резистентных к кларитромицину (0 в 1996 г., 8% в 1997 г. и 14,4% в 1998 г.). Как только в 1999 году Россия достигла европейского уровня резистентности к кларитромицину, сразу же наметилась тенденция к росту числа полирезистентных штаммов (8,5% в 1999 г., 10% в 2000 г. и 11,2% в 2001 г.).

Таким образом, резистентность H.pylori к антибактериальным препаратам, входящим в схемы эрадикационой терапии, значительно снижает эффективность проводимой терапии, приводит к развитию вторичной резистентности и появлению полирезистентных штаммов. Учитывая существенные различия в уровнях резистентности H.pylori к препаратам в различных регионах России, необходимы региональные исследования, которые позволят прогнозировать эффективность терапии и разрабатывать альтернативные схемы эрадикации.

Р.А. Абдулхаков, С.Р. Абдулхаков

Казанский государственный медицинский университет

Абдулхаков Рустем Аббасович — доктор медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии

Литература:

1.  Kearney D.J., Brousal A. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinical practice in the United States. Dig Dis Sci 2000; 45:265-71.

2.  Kadayifci A., Buyukhatipoglu H., Cemil Savas M., Simsek I. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. Clin Ther 2006; 28:1960-6.

3.  Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance / Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 1143-1153).

4.  Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan. Helicobacter 2009; 14:86e90.

5.   Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53:1374-84.

6.  Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Барышникова И.В. Пути повышения эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2010. — № 2-3. — С. 6-7.

7.  Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология: учебник для студентов медицинских вузов. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 768 с.

8.  Калинин А.В. Почему Де-нол остается в схемах эрадикации Helicobacter pylori? / А.В. Калинин // Препарат «Де-Нол» в современной практике гастроэнтеролога и врача интерниста: матер. симпозиума. — Москва, 2000. — С. 4-5.

9.  Penston J.G. Review article: Helicobacter pylori eradication-understandable caution but no excuse for inertia // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1994. — V. 8 (4). — P. 369-389.

10.  Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. — Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000. — V. 11. — P. 820-823.

11.  Megraud F. Helicobacter pylori resistance to antibiotics: prevalence, mechanism, detection. What¢s new? // Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure. — 2002. — P. 363-373.

12.  Kobayashi I., Murakami K., Kato M. et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005. J Clin Microbiol 2007, 45. — 4006-4010.

13.  Megraud, F. & Lehours, P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2007, 20. — 280-322.

14.  Heep M., Kist M., Strobel S. Secondary resistance among 554 isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2000. — V. 19 (7). — P. 538-541.

15.  Pilotto A., Franceschi M., Rassu M. Incidence of secondary Helicobacter pylori resistanceto antibiotics in treatment failures after 1-week proton pump inhibitor-based triple therapies: a prospective study // Dig. Liver Dis. — 2000. — V. 32 (8). — P. 667-672.

16.  Peitz U., Sulliga M., Wolle K. High rate of post-therapeutic resistance after failue of macrolide-nitroimidazole triple therapy to cure Helicobacter pylori infection: impact of two second-line therapies in a randomized study // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002. — V. 16 (2). — P. 315-324.

17.  Ганская Ж.Ю., Домарева И.В., Подгорбунских Е.И. Эффективность тройной терапии на основе коллоидного субцитрата висмута, фуразолидона и тетрациклина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, инфицированных H.pylori, резистентных к производным метронидазола // Педиатрия, 2002. — № 2 (приложение). — С. 36-40.

18.  Meyers J.M., Silliman N.P., Wang W. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States: The surveillance of H.pylori antimicrobal resistance partnership (SHARP) study, 1993-1999 / // Ann. Intern. Med. — 2002. — V. 136. — P. S67.

19.  Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori //Альманах клинической медицины, 2006 — Т. XIV.- С. 39-46.

20.  Кудрявцева Л.В. Динамика резистентности штаммов к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в Росcии в 1996-2001 гг. // Педиатрия, 2002. — № 2, приложение. — С. 63-64.

21.  Абдулхаков Р.А., Гриневич В.Б., Иваников И.О. и др. Схемы тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе препарата «Де-нол». — Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии, 2000. — Том X. — № 2. — С. 26-30.

22.  Рекомендации по лечению инфекции H.pylori Российской           группы по изучению H.pylori. Проект. — Педиатрия, 2002. — № 2. — С. 8.

23.  Старостин Б.Д., Довгаль С.Г. Резистентность Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам в Санкт-Петербурге в 2002 году // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2003. — № 2/3. — С. 161.

24.  Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. Risk factors for failure of HP eradication therapy // Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers. Dordrecht; Boston; London. — 2000. — P. 601-608.

25.  Peterson W., Graham D.Y., Marshall B. Clarithromycin as monotherapy for eradication of HP: a randomized double-blind trial // Am. J. Gastroenterol. — 1993. — V. 88. — P. 1860-1864.

26.  Clancy R., Borody T., Clancy C. What role for clarithromycin in the treatment of HP infection? // Helicobacter pylori: Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000 / Edited by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer Academic Publishers. Dordrecht; Boston; London. — 2000. — P. 587-592.

27.  Laine L., Fennerty M.B., Osato M. Ezomeprazole-based Helicobacter pylori eradication therapy and the effect of antibiotic resistance: results of three US multicenter, double-blind trials // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — V. 95. — P. 3393-3398.

28.  Romano M., Iovene M.R., Russo M.I. et al. Failure of first-line eradication treatment significantly increases prevalence of antimicrobial-resistant Helicobacter pylori clinical isolates. J Clin Pathol 2008; 61:1112-5.

29.  Boyanova L. Prevalence of multidrug-resistant Helicobacter pylori in Bulgaria. J Med Microbiol 2009; 58 (Pt 7): 930-5.

30.  De Francesco V., Lerardi E., Hassan C., Zullo A. Furazolidone therapy for Helicobacter pylori: is it effective and safe? World J Gastroenterol 2009; 21:15.

31.  Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K., Owen R.J. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000-2005). Euro Surveill 2007; 12:E3-4.

32.  Akifumi Tanaka, Kengo Tokunago, Hajime Sugano et at. Evaluation of Clarithromycin-Resistant Rate for Helicobacter pylori in Japan (1985-2007) // American J. of Gastroenterol. — 2008. — Vol. 103 (Suppl. SI). — S50 (126).

33.  DeFrancesco V. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy. Antimicrob. Chemother. — 2007. — Vol. 59, No. 4. — P. 783-785.

34.  Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современных условиях // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2008. — № 2, (прил. 1). — Т. 10. — С. 18-19.

35.  Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009. — № 5. — С. 73-79.

36.  Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии, 2006. — № 5. — С 46-50.

37.  Абдулхаков Р.А., Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. Резистентность H.pylori к основным компонентам эрадикационной терапии // Педиатрия, 2002. — № 2. — С. 21-22.

38.  Исаева Г.Ш., Поздеев О.К., Муфер К. Чувствительность клинических изолятов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2005. — № 2 (прил. 1). — Т. 7. — С. 30-31.

39.  Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика-М, 2003. — 412 с.

40.  De Boer W.A. Treatment of Helicobacter pylori infection / W.A. de Boer, G.N.J. Tytgat // BMJ. — 2000. — V. 320. — P. 31-34.

41.  Dore M., Piano A., Carta M. et al. Amoxicilline resistance as the reason for failure of amoxicilline-omeprazole treatment of Нelicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. — Vol. 12. — P.635-63.

42.  Кудрявцева Л.В. Опыт изучения антибиотикорезистентных российских штаммов Нelicobacter pylori. Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению НР. — Н. Новгород, 1998. — С. 11-12.

43.  Исаева Г.Ш. Резистентность H.pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2010. — № 1. — С. 57-66.

44.  Midolo P.D., Korman M.G., Turnidge J.D., Lambert J.R. Helicobacter pylori resistance to tetracycline. Lancet. 1996, Apr 27; 347(9009): 1194-5.

45.  Kim J.J., Reddy R., Lee M. et al. Analysis of metronidazole, clarithromycin and tetracycline resistance of Helicobacter pylori isolates from Korea. J Antimicrob
Chemother 2001; 47: 459-61.

46.  Hu C.T., Wu C.C., Lin C.Y. et al. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan. J Gastroenterol Hepatol, 2007. — 22. — 720-723.

47.  Gisbert J.P. Rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. World J Gastroenterol 2008; 21:14.

48.  Heep M., Rieger U., Bed U., Lehn N. Mutations in the beginning of the groB gene can induce resistance to rifamycins in both Helicobacter pylori and Mycobacterium tuberculosis / Antimicrob. Annals Chemother. — 2000. — Vol. 44. — P.10-15.

49.  Miyachi H., Miki I., Aoyama N. et al. Primary levofloxacin resistance and gyrA/B mutations among Helicobacter pylori in Japan. Helicobacter, 2006, 11, 243-249.

50.  Nishizawa T., Suzuki H., Kurabayashi K. et al. Gatifloxacin resistance and mutations in gyrA after unsuccessful Helicobacter pylori eradication in Japan. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50, 1538-1540.

51.  O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection / Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 46-51.

52.  Heep M., Rieger U., Beck D., Lehn N. Mutations in the beginning of the rpoB gene can induce resistance to rifamycins in both Helicobacter pylori and Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Apr; 44 (4): 1075-7.

53.  Su Z., Xu H., Zhang C. et al. Mutations in Helicobacter pylori porD and oorD genes may contribute to furazolidone resistance / Croat Medical. — 2006. — Vol. 47. — P. 410-415.

54.  Torres J., Camorlinga-Ponce M., Pérez-Pérez G. et al. Increasing multidrug resistance in Helicobacter pylori strains isolated from children and adults in Mexico. J Clin Microbiol 2001, 39, 2677-2680.