Предложен новый метод скрининговой диагностики соматотропной недостаточности у детей — определение уровня инсулиноподобного фактора в крови. Это простой и доступный метод обследования. На основании обследования 552 детей с задержкой роста в возрасте от 4 до 17 лет установлена корреляция между содержанием ИПФР в крови и выраженностью ответа на стимуляцию выброса ГР. Специфичность метода составила 91%, чувствительность — 56%.

Diagnosis of somatotropic failure in children

A new method for screening diagnosis of somatotropic deficiency among children — to determine the level of insulin in the blood factor are proposed. This is a simple and accessible method of testing. Based on a survey 552 children with growth retardation aged 4 to 17 years a correlation between the content of IGF in the blood and the degree of response to stimulation of GH release was established . Specificity was 91%, sensitivity — 56%.

Задержка роста у детей — одна из важнейших проблем в детской эндокринологии. Многие эндокринные, соматические, генетические и хромосомные заболевания сопровождаются задержкой роста. Наиболее часто отставание в росте обусловлено конституциональными особенностями роста и развития ребенка. Важнейшей клинической проблемой задержки роста у детей является дифференциальная диагностика различных вариантов нанизма с целью определения точного варианта низкорослости, прогноза заболеваний и, следовательно, выбора методов терапии.

Наиболее выраженные клинические проявления и наиболее тяжелый прогноз заболеваний имеют пациенты с соматотропной недостаточностью, составляющие около 8-9% общего количества низкорослых детей. Долгое время эти больные были абсолютно бесперспективными в плане лечения. В настоящее время дети с дефицитом гормона роста (ГР) на фоне заместительной гормональной терапии рекомбинантным соматотропином прекрасно растут и при длительной терапии могут достичь вполне удовлетворительных параметров физического развития взрослого человека. В связи с этим выявление среди низкорослых детей больных с соматотропной недостаточностью, то есть отбор больных для заместительной терапии ГР, является очень важной клинической задачей.

Так как секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий характер, однократное определение уровня ГР в крови недостаточно показательно. Содержание ГР в сыворотке у здорового ребенка может варьировать в широких пределах от 0 до 20 МЕ/мл, так что какое бы значение мы не получили, оно будет в пределах нормы. До настоящего времени для диагностики соматотропной недостаточности используются стимуляционные пробы с инсулином и клофелином. Но они трудоемки, тяжело переносятся пациентами, проводятся, как правило, в стационаре под врачебным контролем, требуют введения препаратов инсулина с достижением гипогликемии или клофелина. Поэтому они не могут использоваться как скрининговые для массового обследования. Поиск простого, доступного для массового обследования метода диагностики соматотропной недостаточности является актуальной проблемой детской эндокринологии.

Материалы и методы

Скрининговые исследования мы проводили в период 2008-2011 гг. на базе ООО «Центр современной медицины», г. Казань. В работе использовались коммерческие ИФА наборы для определения уровня инсулиноподобного фактора роста (ИПФР) производства «ВСМ-диагностик» (США) и наборы для определения содержания гормона роста производства «Хема-Медика» (Россия). Измерения выполнялись на оборудовании производства фирмы «Антос» (Австрия).

Проводили исследование содержания ИПФР в крови у детей с задержкой роста. За период с 2008 по 2011 год было обследовано 552 ребенка на ИПФР в возрасте от 4 до 17 лет и 392 пациентам были проведены стимулирующие пробы на ГР (табл. 1 и 2).

Таблица 1.

Количество проведенных исследований

Всего обследовано (человек)	На ИПФР		552
	Пробы на ГР	Всего	392
		С клофелином	273
		С инсулином	119
Одновременное обследование (человек)	На ИПФР и пробы на ГР		107

Таблица 2.

Уровень ИПФР у обследованных детей

Уровень ИПФР (МЕ/мл)	Количество обследованных (из 552 человек)
Низкий (меньше 50 МЕ/мл)	60 (10,9%)
Средний (50-100 МЕ/мл)	121 (21,9%)
Высокий (более 100 МЕ/мл)	371 (67,2%)

У 54 детей параллельно определяли содержание белка 3, связывающего ИПФР. Низкий уровень ИПФР коррелировал с пониженным содержанием белка 3 в крови (табл. 3).

Таблица 3.

Содержание белка 3, связывающего ИПФР, у детей с разным уровнем ИПФР

Уровень ИПФР (МЕ/мл)	Количество обследованных (из 54)	Средний уровень белка 3, связывающего ИПФР (МЕ/мл)
Низкий (менее 50)	5 (9,3%)	1101
Средний (50-100)	21 (38,9%)	2228
Высокий (более 100)	28 (51.8%)	4297

Из общего количества обследованных у 107 пациентов одновременно определяли уровень ИПФР в сыворотке и проводили стимулирующие пробы с клофелином и инсулином с измерением содержания соматотропного гормона.

Коэффициент линейной корреляции между значениями ИПФР и ГР был рассчитан с помощью «коэффициента К.Л. Пирсона» по формуле:

S_xy Σ (x — x ср.) (y — y ср.)

R = ——— = ————————————

S_xS_y √ Σ (x — x ср.)² Σ (y — y ср.)²

Чувствительность и специфичность метода оценивалась путем построения четырехпольных таблиц по формулам:

Чувствительность (Se) = a / ( a + b )

Специфичность (Sp) = d / ( c + d )

Где а — кол-во результатов с низким ИПФР и отрицательным тестом с ГР;

b — низкий ИПФР и положительный тест с ГР;

c — высокий уровень ИПФР и отрицательный тест на ГР;

d — высокий уровень ИПФР и положительный тест с ГР.

Результаты и обсуждение

Как было показано в последние годы, гормон роста осуществляет биологическое действие через образование соматомедина (инсулиноподобного фактора роста или ИПФР), который образуется в печени и других периферических тканях и является посредником анаболического, ростового влияния СТГ; то есть эффекты ГР на уровне тканей реализуется через инсулиноподобный фактор роста. Уровень ИПФР в крови детей достаточно стабилен, он постепенно увеличивается с возрастом, достигая максимума в пубертатный период. Во взрослом состоянии содержание ИПФР в сыворотке крови остается достаточно стабильным и имеет тенденцию к снижению у лиц пожилого возраста. Концентрация ИПФР в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с содержанием СТГ в крови. Более того, содержание ИПФР в сыворотке крови является более чувствительным и более стабильным показателем, отражающим секрецию гормона роста в организме. Изменения уровня ИПФР в сыворотке наблюдаются параллельно с изменениями СТГ-связывающего белка, отражая скорость их продукции в печени. Таким образом, содержание ИПФР в сыворотке крови регулируется концентрацией СТГ и отражает соматотропную функцию гипофиза. Поэтому мы предложили в качестве скринингового теста определение уровня инсулиноподобного фактора в крови. Это простой, доступный метод обследования, для его проведения достаточно однократного забора венозной крови.

Полученные нами данные свидетельствуют о корреляции между содержанием ИПФР в крови и выраженностью ответа на стимуляцию выброса ГР (табл. 4).

Таблица 4.

Выраженность ответа на стимуляцию выброса ГР у детей с разным содержанием ИПФР в крови

Уровень ИПФР (МЕ/мл)	Меньше 50		50 — 100		Больше 100
Кол-во пациентов	28		39		40
Значение мак. выброса ГР (МЕ/мл)	> 20	< 20	> 20	< 20	> 20	< 20
Кол-во пациентов	6	22	25	14	39	1
Процент	21,4	78,5	64,1	35,9	97,5	2,5

У 89,3% детей при исходно низком уровне ИПФР ответ на стимуляцию выброса ГР был ниже критического уровня 20МЕ/мл. У остальных детей, чем выше было исходное содержание ИПФР в крови, тем выше оказались значения ГР после стимуляции клофелином или инсулином. При концентрации ИПФР менее 50 МЕ/мл у 78,5 % пациентов концентрация ГР не превысила 20 МЕ/мл, при ИПФР от 50 до 100 МЕ/мл выброс ГР не достиг 20 МЕ/мл у 35,9%. При концентрации ИПФР более 100МЕ/мл только у 2,5% детей максимальный выброс СТГ не превысил 20МЕ/мл.

Коэффициент линейной корреляции между значениями ИПФР и максимальным уровнем выброса ГР в стимуляционных пробах составил 0,96, что свидетельствует о наличие прямой линейной зависимости между этими величинами.

Специфичность метода составила 91%, чувствительность — 56%. Эти данные говорят о том, что у детей с уровнем ИПФР ниже 50 МЕ/мл высока вероятность получения отрицательных тестов стимуляции ГР. Соответственно, пациенты со значениями ИПФР ниже 50 МЕ/мл нуждаются в дальнейшем обследовании.

Полученные результаты показывают, что тест на определение ИПФР в крови может быть предложен как скрининговый при обследовании детей с отставанием в росте. Этот тест легко выполним, для его проведения достаточно однократного забора венозной крови в отличие от стимуляционных проб на выброс ГР, где необходимо введение препаратов инсулина и клофелина и многократного забора крови. Поэтому, по нашим данным, он может проводиться массово, например, в школах и других учебных заведениях. По его результатам можно отбирать детей, требующих углубленного обследования. Критическим значением ИПФР в крови при отборе группы пациентов для дальнейшего обследования может считаться уровень в 50 МЕ/мл.

 

Л.М. Анцилевич, Л.М. Султанова

Казанская государственная медицинская академия

Анцилевич Лия Михайловна — кандидат биологических наук, ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики

 

Литература:

1. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. — М., 1998. — 302 с.

2. Фофанова О.В., Волеводз Н.Н., Безлепкина О.Б. Проект национального консенсуса по диагностике и лечению соматотропной недостаточности у детей. Материалы конференции по детской эндокринологии. — Москва, 27-28 ноября 2003.

3. AACE Medical Guidelines for Clinical Practice: For Growth Hormone Use in Adults and Children — 2003 Update. Endocr Pract 2003; 9: 65-76.

4. Первый отечественный опыт применения человеческого гормона роста у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью / И.И. Дедов, О.Б. Безлепкина, Е.Б. Коледова и др. // Проблемы эндокринологии: Двухмесячный научно-практический журнал / МЗ РФ. — 2004. — Т. 50. — № 1. — С. 30-33. — ISSN 0375-9660.

5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: Руководство. — М.: Медицина. —2002. — 752 с.