Agregal (Clopidogrel) — the most important part of treatment of patients with stable angina, angioplasty and stenting of coronary arteries

Лечение хронической ишемической болезни сердца (ИБС) ставит своей целью* улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактику инфаркта миокарда, нарушений сердечного ритма, развития сердечной недостаточности и, в конечном итоге, увеличение продолжительности жизни.

В лекарственной терапии ИБС применяют 3 основные группы гемодинамически активных препаратов: β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и органические нитраты. Доказана также антиишемическая и антиангинальная эффективность миокардиальных цитопротекторов и ингибиторов АПФ. Обязательным является прием гиполипидемических препаратов (статины, фибраты, омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты).

Тромботические осложнения атеросклероза (инфаркт миокарда, ишемический инсульт) в настоящее время являются основными заболеваниями, характеризующими фенотип современного человека и занимающими ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран. С целью вторичной профилактики — для профилактики атеротромбоза — используются антитромбоцитарные лекарственные средства: ацетилсалициловая кислота и производные тиенопиридина (клопидогрель, агрегаль).

В настоящей публикации акцент сделан на антитромбоцитарную составляющую в лечении ИБС и ее осложнений.

Как известно, тромбоциты вовлечены в процесс атеротромбоза еще на первой фазе развития окклюзии артерии — в период развития самóй атеросклеротической бляшки (доказана роль тромбоцитарного фактора роста в пролиферации гладкомышечных клеток, являющейся важным элементом в развитии атеросклероза, показана эффективность антитромбоцитарных средств в предупреждении прогрессирования атеросклероза (Prentice C., 1999).

* Радикальное излечение ИБС (так же, как и гипертонической болезни) невозможно, т.к. неизвестны причины этого заболевания, а известны лишь факторы риска его развития. В этой связи уместно привести классический тезис Гиппократа (V век до нашей эры): «Sublata causatollitur morbus» — устраняя причину, устраняешь болезнь.

 

Развитие собственно окклюзии атеросклеротически измененной артерии происходит из-за тромбоза на атеросклеротической бляшке вследствие ее разрыва или расщепления. Как известно, образование сосудистого тромба происходит в 3-й стадии: 1). циркулирующая кровь соприкасается с поврежденным эндотелием сосуда, являющимся тромбогенной поверхностью; 2). развивается каскад реакций тромбоцитов в виде их адгезии, агрегации и завершения образований тромба; 3). агрегированные тромбоциты при их адгезии к месту локального повреждения сосуда создают отрицательный заряд, что приводит к запуску механизма образования тромбина (во время активации мембран тромбоцитов) и фибрина. Тромбин же, в свою очередь, является очень сильным стимулятором как адгезии, так и агрегации тромбоцитов, что еще больше усиливает образование тромба. Кроме того, тромбин превращает фибриноген в фибрин, что вызывает адгезию теперь уже фибрина к той же поверхности тромбоцитов. Это приводит к стабилизации и фиксации артериального тромба.

Тромбоциты при их адгезии к месту повреждения сосудистой стенки не только высвобождают проагрегационный фактор, таким является тромбоксан А₂ (ТХА₂), но одновременно стимулируют высвобождение эндопероксидаз, которые потенцируют синтез в сосудистой стенке дезагрегационного фактора, а именно простациклина I₂ (РGI₂), который обладает также и вазодилатирующими свойствами. Нарушение баланса между указанными 2 факторами простагландиновой системы, а именно, проагрегационным (ТХА₂) и дезагрегационным (РGI₂), в сторону преобладающей активности проагрегационной способности крови рассматривается как важный фактор риска развития тромбоза и атеросклероза (Метелица В.И., 2002).

Среди активаторов тромбоцитов наиболее активным и физиологически важным фактором является тромбин. Кроме того, активаторами тромбоцитов являются фактор активации тромбоцитов (с участием тромбина и коллагена), АДФ, адреналин, норадреналин, ТХА₂, коллаген и фактор фон Виллебранда (Peterson S.N., Lapetina E.G., 1994; Faster V., Vestraete M., 1997).

Показано, что у больных ИБС со значительным стенозом коронарных артерий при повышении коронарного кровотока (например, при тахикардии) отмечается активация тромбоцитов, что имеет значение в развитии тромбозов (что приводит к инфаркту миокарда, внезапной коронарной смерти) в связи с повышенной способностью тромбоцитов к агрегации при этом. Активация тромбоцитов, связанная с тахикардией, может привести к образованию в тромбоцитах субстанций, обладающих вазоконстрикторными свойствами, которые могут содействовать развитию приступов стенокардии во время физических нагрузок (Diodati J.G. et al., 1994; Метелица В.И., 2002).

В группе антитромбоцитарных лекарственных препаратов наиболее известным является ацетилсалициловая кислота (АСК).

АСК (аспирин) действует на функциональное состояние тромбоцитов путем необратимого торможения фермента циклооксигеназы (посредством его ацетилирования). После воздействия АСК безядерные тромбоциты теряют способность к ресинтезу белка тромбоксана А₂ в течение всего оставшегося периода их жизни (8-10 дней). Вместе с тем АСК одновременно уменьшает и продукцию в сосудистой стенке РGI₂, который обладает антитромбогенной (антиагрегационной) активностью. Важно подчеркнуть, что при приеме малых доз АСК (менее 100 мг/сут) происходит выраженное снижение содержания в крови основного метаболита ТХА₂, каким является ТХВ₂, но при этом мало изменяется продукция основного метаболита РGI₂, а именно РGF_tα. Аспирин блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АТФ и норадреналином. В малых дозах АСК, благодаря ее антитромбоцитарной активности, способна вызвать снижение риска смерти у больных с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, при вторичной профилактике у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также уменьшает риск развития инфаркта миокарда и риск смерти больных цереброваскулярными заболеваниями (Метелица В.И., 2002).

Согласно современным международным рекомендациям, все больные ИБС (при отсутствии противопоказаний) должны принимать АСК в дозе 75-325 мг в день, независимо от наличия кардиальных симптомов. Доказано, что назначение аспирина больным стабильной стенокардией снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений на 33-50%. Длительное регулярное лечение АСК в дозах 75-325 мг в сутки сопровождается снижением риска развития повторного инфаркта миокарда на 20-40%. Большинству больных ИБС АСК следует принимать в течение всей жизни (Лупанов В.П., 2010).

Следует отметить, что хотя имеются данные об антиагрегационном эффекте АСК в дозах от 75 до 1500 мг, известно, что суточная доза в 325 мг и ниже может оказаться недостаточной у 28% больных, и почти у 12% больных при ее приеме может развиваться парадоксальный эффект — гиперагрегабельность тромбоцитов (Helgason C.V. et al., 1993).

Итак, для вторичной профилактики ИБС наиболее часто рекомендуемыми дозами являются суточные дозы АСК от 75 до 325 мг. В то же время для первичной профилактики ИБС рекомендуется прием АСК только мужчинам старше 50 лет, которые имеют неконтролируемые факторы риска, за исключением неконтролируемой артериальной гипертензии.

Производные тиенопиридинов тормозят агрегацию тромбоцитов благодаря блокаде P2Y12 — рецепторов к АДФ, расположенных на мембране тромбоцитов, не оказывая влияния на циклооксигеназу (как АСК) или фосфодиэстеразу. Тиенопиридины подавляют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоците. Действуя на мембранные рецепторы тромбоцитов, тиенопиридины вызывают ингибирование фосфолипазы С и подъема внутриклеточного содержания Са в тромбоцитах.

Клопидрогель (патентованное название Плавикс) выпускается в таблетках по 75 мг. Антитромбоцитарный эффект развивается через 2 часа после приема клопидогреля в дозе 75 мг, при этом АДФ — индуцируемая агрегация тромбоцитов подавляется на 40-60%. Антиагрегатный эффект клопидогреля стабилизируется через 3-7 дней после начала лечения и сохраняется в течение 1 недели после прекращения приема клопидогреля. Клопидогрель относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени.

В исследовании CAPRIE (1995, 1996) у 19 185 больных с перенесенным инфарктом миокарда, мозговым инсультом, с заболеваниями периферических артерий лечение клопидогрелем в дозе 75 мг один раз в сутки в сравнении с результатами лечения АСК в дозе 325 мг один раз в сутки в течение 1,9 года привело к относительному снижению риска ишемического инсульта, инфаркта миокарда или смерти. Из побочных эффектов при лечении клопидогрелем в сравнении с лечением АСК важно отметить то, что внутреннее кровотечение составило 0,33% против 0,47%, желудочно-кишечное кровотечение — 0,52% против 0,72% (CAPRIE Steering Committee, 1996).

Безопасность и эффективность применения клопидогреля в профилактике ишемических осложнений (в сравнении с аспирином) была показана в ряде других клинических исследований, в которых лечение в течение 1-3 лет приводило к снижению частоты инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти. При приеме клопидогреля количество кровотечений из желудочно-кишечного тракта было меньше, чем при лечении аспирином. Были показаны преимущества длительного приема клопидогреля перед аспирином у тяжелых категорий больных — больных инфарктом миокарда, мозговым инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, больных сахарным диабетом. Клопидогрель оказался эффективным в снижении комбинированного риска: ишемического инсульта, инфаркта миокарда и сердечной смерти (Лупанов В.П., 2010).

В России клопидогрель зарегистрирован под несколькими торговыми наименованиями, в частности, под названием Агрегаль (компания STADA).

В настоящее время интервенционная кардиология является одной из основных областей применения клопидогреля.

Рассмотрим антитромбоцитарную терапию при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ).

На результат ЧКВ оказывает влияние медикаментозная терапия, направленная на уменьшение риска тромботической окклюзии артерии как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периодах.

После того как клопидогрель в сравнительных исследованиях (Bhatt D. et al., 2002) показал в 2 раза лучший профиль безопасности, по сравнению с другим тиенопиридином — тиклопидином, клопидогрель полностью заменил тиклопидин в большинстве клинических ситуаций и клинических рекомендациях.

Наиболее часто клопидогрель применяется в сочетании с АСК. Двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + клопидогрель) позволила в 90-х годах XX века в значительной мере справиться с острыми и подострыми осложнениями ангиопластики и коронарного стентирования, снизив частоту развития тромбоза стента до уровня менее 1% (Kelly R., 2005; King S., 2007; Явелов И.С., 2008). Однако эта терапия не повлияла на рестеноз.

В настоящее время согласно международным рекомендациям при проведении ЧКВ всем больным необходимо заранее назначать двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию. Адекватная антиагрегантная терапия перед проведением ЧКВ предусматривает: АСК 75-125 мг более 5 дней либо 325 мг однократно и клопидогрель 300-600 мг за 5 дней по 75 мг, либо за 24 часа однократно.

После ЧКВ АСК назначается в дозе 75-125 мг в сутки постоянно и клопидогрель 75 мг: при имплантации непокрытных металлических стентов (НМС) — возможно в течение 1 месяца, оптимально — в течение 12 месяцев, при имплантации стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), — на срок не менее 12 месяцев.

В исследованиях с установкой стентов, выделяющих лекарства, в частности, покрытых сиролимусом, с применением двойной антитромбоцитарной терапии в течение 2-6 месяцев было показано, что частота острого и подострого тромбоза стента составляла 0,2-1,1% (Cutlip D. et al., 2007). В других исследованиях (Serruys P. et al., 2006) было обнаружено, что частота позднего тромбоза стента равна 0,23% , и хотя этот тромбоз случается редко, тем не менее это осложнение характеризуется крайне неблагоприятным исходом (9-месячный уровень смертности составил 49%).

Известно, что острый тромбоз стента (тромбоз, возникающий в течение первых суток после вмешательства) и подострый тромбоз (тромбоз стента, возникающий более чем через 30 суток и до 1 года после имплантации стента) относительно просто диагностировать в стационаре, т.к. изменение клиники требует проведения дополнительной коронарной ангиографии, которая способна подтвердить наличие тромба. Постановка диагноза значительно затрудняется при развитии отдаленных клинических осложнений, при которых роль тромба стента определить сложно. Тромбоз же стента является одной из основных причин инфаркта миокарда, экстренной операции АКШ, повторного ЧКВ и смерти больного.

Проблеме позднего тромбоза стента было посвящено специальное исследование BASKET LATE (743 пациента), целью которого была сравнительная оценка частоты поздних тромбозов у больных с имплантацией СВЛ или НМС после прекращения терапии клопидогрелем. Было показано, что тромбоз стента происходил чаще у больных с имплантацией СВЛ, чем у больных с имплантацией НМС (2,6% против 1,3%).

Впоследствии была доказана важность длительного приема клопидогреля после имплантации СВЛ для предупреждения возникновения поздних тромбозов стентов (Ho P. et al., 2007; Spertus J. et al., 2006; Warnholtz A., 2008). Смертность пациентов, которые рано прекратили терапию клопидогрелем, составила 7,5%, тогда как у тех пациентов, кто не прекращал терапию в течение 11 месяцев, только 0,07% (р<0,0001) (PREMIER registry, 2006).

В связи с этим как рекомендации АНА/АСС, так и Европейские и Российские (ВНОК) рекомендации предлагают постоянно применять клопидогрель в течение 1 года после стентирования.

Оптимальная нагрузочная доза клопидогрелем в 300 мг (за 6 часов до плановой ЧКВ) была выработана в результате исследований CREDO (2002), а также PCI-CURE (2001) и PCI-CLARITY (2005). В дальнейшем было показано достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности и несмертельного инфаркта миокарда после применения высоких доз клопидогреля в ближайшем и отдаленном периодах после ЧКВ (CURRENT-OASIS7). Практическим врачам следует помнить, что резкое прекращение антитромботической терапии является высоким риском тромбоза стента, что может привести к инфаркту миокарда и даже смерти пациента.

Еще раз повторим, что основной причиной, которая может ухудшить прогноз больных ИБС после имплантации стентов СВЛ, является поздний тромбоз стентов. Эти больные должны получать в течение 1 года комбинированную терапию АСК (100 мг/сут) и клопидогреля (75 мг/сут). Через год после имплантации СВЛ все больные должны принимать АСК или клопидогрель 75 мг/сут, если АСК плохо переносится, и далее на протяжении всей последующей жизни.

Итак, с позиций доказательной медицины клопидогрель — один из наиболее изученных антитромбоцитарных препаратов. Его эффективность и безопасность подтверждены в очень крупных рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях. Одним из серьезных ограничений для широкого внедрения клопидогреля в клиническую практику является относительно высокая стоимость препарата. Однако оценка экономической целесообразности использования клопидогреля с расчетом коэффициента «затраты/эффективность», выполненная во многих странах для большинства состояний, при которых клопидогрель был эффективен в крупных клинических исследованиях (CAPRIE, CURE, CURE-CI, CURE-PCI, PURSUIT, CREDO), показала, что клинический эффект клопидогреля на самом деле достигается ценой весьма приемлемых затрат. Вполне очевидно, что для принятия решения о назначении клопидогреля необходимо руководствоваться не ценой препарата, а эффективностью этих затрат (Аверков О.В., 2004).

Таким образом, клопидогрель является важнейшей составной частью лечения больных стабильной стенокардией напряжения, при проведении ангиопластики и стентирования коронарных артерий с целью профилактики тромбоза стентов. Больному после ангиопластики и стентирования следует продолжать лечение антиагрегантами на протяжении не менее полугода. При приеме клопидогреля количество кровотечений из желудочно-кишечного тракта было меньше, чем при лечении аспирином. Показаны преимущества длительного приема клопидогреля перед аспирином у тяжелых категорий больных — с инфарктом миокарда, инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, с сахарным диабетом. Препарат оказался эффективным в снижении комбинированного риска: ишемического инсульта, острого инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти (Лупанов В.П., 2010).

В заключение приведём краткую характеристику нового антитромбоцитарного препарата Агрегаля (компания STADA) — клопидогреля на российском фармрынке.

Агрегаль препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания АДФ с его рецептором на тромбоците и активации комплекса GPIIв/IIIа. Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные Агрегалем, необратимы. Восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней). При наличии атеросклеротического поражения сосуда Агрегаль препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (кардиоваскулярные, цереброваскулярные или периферические поражения).

Максимальный эффект (60% подавление агрегации тромбоцитов) развивается через 4-7 дней постоянного приема Агрегаля в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрель — 75 мг/сут). Связывание с белками крови Агрегаля и его основного метаболита — 98-94% соответственно. Препарат метаболизируется в печени. Около 50% дозы Агрегаля выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом (в течение 120 ч после введения).

Показания к применению Агрегаля: профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, мозгового инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у пациентов с атеросклерозом, в том числе:

— после перенесенного инфаркта миокарда;

— после перенесенного мозгового инсульта;

— при диагностированных заболеваниях периферических артерий;

— при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST ЭКГ в комбинации с АСК;

— при проведении операции чрескожной коронаропластики.

Режим дозирования

Агрегаль следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у пациентов после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев у пациентов после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST ЭКГ лечение начинают с однократной нагрузочной дозы — 4 таблетки Агрегаль (300 мг клопидогреля), затем продолжают по 1 таблетке в сутки (75 мг клопидогреля) с одновременным приемом АСК (в дозе 75-375 мг/сут).

Выбор схемы и длительности лечения препаратом Агрегаль при проведении чрескожной коронаропластики определяет врач в зависимости от вида стента и сроков проведения операции.

Из побочных действий со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (2%), требовалась госпитализация при этом в 0,7% случаев; иногда — гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву.

 

В.Н. Ослопов, Т.С. Федосеева

Казанский государственный медицинский университет

 

Литература:

1. Аверков О.В. Клопидогрель и предотвращение тромботических осложнений атеросклероза: стоимость таблеток или эффективность затрат? — Качественная клиническая практика, 2004; 1: 39-45.

2. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Российские рекомендации. ВНОК. — Кардиоваскул. терапия и профилактика. — 2009. — № 8. — Приложение 6. — 20 с.

3. Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В. и др. Поздние тромбозы после имплантации коронарных стентов с лекарственным покрытием. — Кардиология, 2007; 47 (6): 85-87.

4. Всероссийское научное общество кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. — Кардиология, 2001; № 10 (приложение: 1-23).

5. Горгадзе Т.Т., Данилов Н.М., Савченко А.П., Чазова И.Е. Эндоваскулярные методы исследования и лечения в кардиологии: время юбилеев и сомнений. — Системные гипертензии. — 2008. — № 2. — С. 67-70.

6. Добровольский А.В. Клопидогрел в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. — Русский мед. журнал. — 2009. — № 8. — С. 558-569.

7. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд., перераб. и доп. — М.: БИНОМ. — СПб: Невский Диалект. — 2002. — 926 с.

8. Першуков И.В., Батыралиев Т.А. Тромбоз стентов, выделяющих лекарственные вещества, и его фармакологическая профилактика. — Кардиология. — 2007. — № 7. — С. 60-67.

9. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. и др. Тиенопиридины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Часть III. Терапевтическое применение клопидогрела в качестве монотерапии (без ацетилсалициловой кислоты). — Кардиология, 2009; 12:63-67.

10. Сулимов В.А. Антитромботическая терапия при чрескожных коронарных вмешательствах. — Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 3. — С. 91-100.

11. Явелов И.С. Результаты применения стентов, выделяющих лекарства, и металлических стентов без лекарственного покрытия: объединенный сетевой метаанализ. — Consilium Medicum. — 2008. — Т. 10. — № 5. — С. 116-127.

12. Annemans L., Lindgren P., Frej A. et al. Cost Effectiveness Analysis of Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes without ST Segment Elevation: A 5 European Countries Analysis. European Heart Journal 2003 24 (abstract supplement).

13. Bavry А.А., Kumbhani D.J., Helton T.J. et al. Late thrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Med 2006; 119: 1056-1061.

14. Bhatt D.L., Bertrand М.Е., Berger Р.В. et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel after stenting. JACC 2002; 39: 9-14.

15. Bemardi V., Szarfer J., Sammay G. et al. Long-term versus short-term clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stenting (from the Argentine Randomized Clopidogrel Stent (RACS) trial). Am J Cardiol 2007; 29 (3): 349-352.

16. Beinart S., Kolm P., Veledar E. et al. Short and Long.Term Cost Effectiveness of Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy with Clopidogrel following Percutaneous Coronary Intervention: Results from CREDO. Circulation 2003 Supplement 4. Vol. 108 (17) P. iv-775 (abstract) 3495.

17. Cadroy Y., Bossavy J.P., Thalamas C. et al. Early potent antithrombotic effect with combined aspirin and a loadoing dose of clopidogrel on experimental arterial thrombogenes in humans. Circulation 2000; 101: 2323-2828.

18. CARPIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CARPIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.

19. Collet J.P., Silvain J., Landivier A. et al. Dose effect of clopidogrel reloading in patients already on 75-mg maitenance dose: the Roload with Clopidogrel Before Coronary Angioplasty in Subjects Treated Long Term with Dual Antiplatelet Therapy (RELOAD) study. Circulation 2008; 118 (12): 1225-1233.

20. Grines C.L., Bonow R.O., Casey, D.E.Jr. et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA Science Advisory. Circulation 2007; 115: 813-818.

21. Ho P.M., Fihn S.D., Wang L. et al. Clopidogrel and long-term outcomes after stent implantation from acute coronary syndrome. Am Heart J 2007; 154 (5): 846-851.

22. Lamy A., Chorlavicius S., Gafni A. et al. The Cost, effectiveness of the Use of Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes based upon the CURE Study. Circulation 2002 Vol. 106 (19), P. ii-758 (abstract 3721).

23. Lotrionte M., Biondi-Zoccai G.L, Agostoni P. et al. Metaanalysis appraising high clopidogrel looding in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2007; 100: 1199-1206.

24. Mehta S.R., Bassand J.P., Chrolavicius S. et al. Disigh and rationale of CURRENT-OASIS 7 in randomized 2 ×2 factorial trial evaluating optimal dosing strategies for clopidogrel and aspirin in patients with ST and non-ST-elevation acute coronary syndromes managed with an early invasive strategy. Am Heart J 2008; 156 (6): 1080-1088.

25. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by longterm therapy in patients undrgoing percutaneous coronary intervention: the PCI.CURE study. Lancet. 2001; 358: 527-533.

26. Ong A.T., McFadden E.P., Regar E. et al. Late angiographic stent thrombosis (LAST) events with drug-eluting stents. J Am ColCardiol 2005; 45: 2088-2092.

27. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC 2008: 51: 172-209.

28. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson CM. et al. PCI — CLARITY study. Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY) — Thrombolysis in Myocardial TIMI) 28 Invertigators. JAMA 2005; 294 (10): 1224-1232.

29. Steinhubl S.R., Berger P.D., Mann III J.T et al. For the CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-2420.

30. The BASKET-LATE Study. Basel stent cost-effectiveness trial — late thrombotic events trial. Herz 2006; 31 (3): 259.

31. The PCI-CURE study (Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J, et al.). Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet 2001; 358: 527-533.