pm mfvt1
    • Main page
      • About journal
      • Articles. Working with contents
      • Editor-in-chief
      • Editorial Council
      • Editorial Board


      • For authors
      • Standards for formatting information
      • Reviewing
      • Politics editorial board
      • Ethics of journal publications


      • For advertisers
      • Subscription
      • About the Publishing House
      • Contact us
  • Холестатический гепатоз беременных: патогенетические подходы к выбору методов лечения.

    Редакция | 2009, Original articles, Акушерство и гинекология, Практическая медицина 02 (09) Акушерство и Гинекология | 23 мая, 2009

    Проведено комплексное обследование 120 беременных с холестатическим гепатозом,   156 —  с гестозом и   100 женщин с физиологически протекающей беременностью. Представлена клиническая картина, состояние лабораторных показателей, разработаны критерии дифференциальной  диагностики и стандарт обследования беременных с ХГБ,  сформирована акушерская тактика и принципы терапии.

    Важнейшей проблемой современного акушерства является предупреждение тяжелых осложнений беременности и родов, мертворождений, заболеваемости и смертности новорожденных. Акушерскую патологию нередко обусловливают заболевания печени. В то же время и акушерская патология  может привести к тяжелым, иногда и необратимым поражениям печени, так как этот орган, играющий исключительную роль в жизнедеятельности организма, испытывает в период беременности значительное функциональное напряжение.

    Холестатический гепатоз беременных (ХГБ) — дисфункция печени, характеризующаяся наиболее доброкачественным течением в категории заболеваний печени, встречающихся только во время беременности, кодируемая шифром  О26.6, в соответствии с МКБ X пересмотра.

    Распространенность ХГБ среди всех причин нарушений функции печени при беременности составляет 21%  или 1случай на 500 беременностей,  уступая по частоте только вирусным гепатитам (9).

    Холестаз беременных может наследоваться по аутосомно-доминантному типу, так как семейный анамнез отягощен в 40-45 % (9). Характерной отличительной чертой внутрипеченочного холестаза беременных является его семейный характер, а также склонность к рецидивам при последующих беременностях в 40-60% (9,10).  ХГБ предрасполагает  к развитию ЖКБ и часто сочетается с холелитиазом.

    Физиологическая беременность является благоприятным фоном для сгущения и увеличения вязкости желчи, гипотонии желчевыводящих путей и повышения проницаемости желчных капилляров вследствие стимулирующего влияния на процессы желчеобразования и одновременно — ингибирующего на процессы желчевыведения постоянно возрастающим пулом половых стероидов, продуцируемым фетоплацентарным комплексом (3,6).

    Аккумуляция компонентов желчи в гепатоцитах, печеночных канальцах, чрезмерное концентрация компонентов желчи в крови, накопление желчных кислот в подкожной клетчатке, снижение содержания  желчи в кишечнике обусловливают специфичность клинических проявлений ХГБ: кожный зуд, желтуху, темную мочу, стеаторрею, мальабсорбцию, дефицит жирорастворимых витаминов, нарушение минерализации костей (4,6,7).

    Вопросы патогенеза, профилактики и терапии внутрипеченочного холестаза беременных нуждаются в дальнейшем углубленном изучении, так как известно, что повышение чувствительности мембран гепатоцитов и печеночных канальцев к половым гормонам обусловлено не только наследственной предрасположенностью, но и сочетанным воздействием множества экзогенных факторов.

    Целью настоящей работы явилось изучение факторов риска, а также метаболических и иммунологических аспектов патогенеза холестатического гепатоза беременных с разработкой программы его лечения и профилактики.

    Проведены клинико-статистические, иммунологические и биохимические исследования (протеинограмма, определение фракций липопротеидов методом электрофореза в агарозном геле, эффективной концентрации альбумина — ЭКА, общей концентрации альбумина — ОКА флюоресцентным зондом, резерва связывания альбумина — РСА, индекса токсичности — ИТ, активности супероксиддисмутазы — СОД спектрофотометрически на СФ-26) у 120 беременных с холестатическим гепатозом, у 156 —  с гестозом и у 100 женщин с физиологически протекающей беременностью. Кроме специальных биохимических и иммунологических исследований выполнены все стандартные клинические, функциональные и биохимические тесты для оценки состояния системы мать-плацента-плод и функции печени.

    При изучении факторов риска по ХГБ использован метод статистической оценки достоверности различий для параметрических и непараметрических данных с помощью коэффициента Стъюдента.

    Частота ХГБ в Самарской области составляет 1,2% (4,5). Проведенные клинико-статистические исследования позволили нам выделить предрасполагающие к развитию внутрипеченочного холестаза факторы риска,  приведенные  на рис. 1.

    Ряд непараметрических показателей коррелирует друг с другом и оказывает негативное влияние в развитии патологии гепатобилиарной системы при беременности в условиях их обоюдного воздействия у конкретной женщины (7). Так, вероятность развития внутрипеченочного холестаза беременных значительно возрастает при сочетанном воздействии вредных условий труда (газоконденсатные станции, станции перекачки нефти, дезинфекция и т.д.), регулярном употреблении алкоголя, а также при проживании в экологически неблагополучном регионе.

    Рис. 1. Факторы риска развития ХГБ

    untitled-13Обращает на себя высокая по сравнению с контролем частота разнообразной патологии желудочно-кишечного тракта у пациенток с ХГБ (23%, в контроле 6,3%) и особенно, при указании на аналогичную заболеваемость у кровных родственников (65,5%, в контроле 38,6%). Холестатический гепатоз по материнской линии установлен у 7,5% пациенток (7).

    Мы считаем, что патогенез развития ХГБ связан с воздействием антропогенных факторов, приемом гепатотоксических препаратов, наличием генетически детерминированной неполноценности ферментных систем и заболеваний печени различного генеза и объясняется гормональным дисбалансом, перестройкой метаболических адаптивных программ, дисфункцией иммунного гомеостаза с активацией Т-клеточного иммунитета, нарушением функции клеточных мембран и микросомального аппарата печени, гипокинезией желчевыводящих путей.

    Изучение клинической картины позволило установить, что в подавляющем большинстве случаев ХГБ диагностируется в сроке 31 недели беременности, при этом клинические проявления холестаза были достаточно однотипны и характеризовались, в основном,   кожным зудом (у 100%), незначительными диспептическими расстройствами (у 41,7%), эмоциональной лабильностью (у 50%), а также потемнением мочи (у 51,7%) и желтухой (у 44,2%). Объективное обследование обнаружило умеренное увеличение размеров печени у 13,3% пациенток с ХГБ (3,7).

    Дополнительное проведение инструментального обследования подтвердило достоверно более частое по сравнению с контрольными группами увеличение размера печени, усиление эхогенности печеночной паренхимы, а также увеличение объема желчного пузыря, признаки хронического воспалительного процесса — уплотнение, деформация стенок желчного пузыря, наличие калькулезного желчного пузыря у пациенток с ХГБ.

    Анализируя общеклинический анализ крови, мы впервые обнаружили более частую встречаемость изменения морфологии эритроцитов при ХГБ в виде их неодинаковой величины (анизоцитоз), что заставляет подумать о нарушении электролитного баланса и морфологических изменениях красных кровяных телец. Дополнительной находкой стало обнаружение преобладания при ХГБ палочкоядерных форм нейтрофилов.

    В основной группе наблюдалась также тенденция к гипокоагуляции, выявленная нами у 94,9% пациенток с ХГБ, что подтверждается изменением времени свертывания крови, активацией эуглобулинового фибринолиза, положительным этаноловым тестом и другими лабораторными критериями гипокоагуляции (5,6).

    Достоверно более высокая встречаемость гиалиновых и зернистых цилиндров в мочевом осадке, протенурия, а также высокое содержание нейтрофильных лейкоцитов свидетельствует о субклиническом течении гепаторенального синдрома, а также о более высокой подверженности пациенток с ХГБ урологической инфекции.

    Характер полученных нами биохимических тестов при ХГБ представлен в таблице 1.

    Таблица 1

    Изменения биохимических показателей при ХГБ

    (Осадченко Е.Ю., 2000)

    Биохимический показатель

    Динамика изменений

    II триместр

    беременности

    III триместр

    беременности

    Альбумины (%)

    55,75+0,73

    р***

    48,02+0,93

    Глобулины (%)

    43,41+5,54

    р***

    51,98+1,16

    Общий билирубин (мкмоль/л)

    12,04+0,53

    р**

    20,83+1,51

    Конъюгированный билирубин (мкмоль/л)

    3,56+0,29

    р**

    8,14+1,06

    Холестерин (ммоль/л)

    5,93+0,50

    р***

    7,85+0,15

    в-липопротеиды (Ед/л)

    52,46+0,78

    р***

    79,35+2,29

    Триглицериды (ммоль/л)

    3,13+1,02

    р*

    4,28+0,83

    ЩФ (МЕ/л)

    249,91+9,97

    р***

    331,91+4,48

    ГГТП (Ед/л)

    78,50+5,64

    р*

    88,61+2,90

    АЛТ (мккат/л)

    0,77+0,06

    р**

    1,86+0,48

    АСТ (мккат/л)

    0,59+0,04

    р**

    1,49+0,46

    Примечание: различие достоверно при * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001.

    Как видно из приведенных табличных данных, наиболее ранним лабораторным признаком внутрипеченочного холестаза явилось повышение активности ферментов щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы, на 4-6 недель опережающее клинические симптомы ХГБ, свидетельствующие о значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов.

    Нами установлены существенные сдвиги в липидном обмене у больных с ХГБ. Дислипопротеидемия с резким повышением концентрации пре-в-липопротеидов при одновременном снижении а-липидов, является прогностически неблагоприятным признаком, заставляющим пересмотреть акушерскую тактику в пользу досрочного родоразрешения.

    Снижение активности малатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы, пептидов высокой и средней молекулярной массы, увеличение отношения суммарного количества восстановленных и окисленных метаболитов, интенсификация свободнорадикального окисления, усиление активности НАДН-, НАДФН-оксидаз эритроцитов можно рассматривать в качестве биомаркеров перехода физиологической беременности в патологическую.

    Иммуносупрессия гуморальных реакций с превалированием клеточного иммунного ответа, подтверждаемая повышением Т-лимфоцитов, Т-серотонин и Т-адреналин-чувствительных лимфоцитов и Т-теофиллин- чувствительных лимфоцитов в 3 триместре при ХГБ может способствовать запусканию реакции отторжения плода и высокой частоте невынашивания беременности (4,5).

    Проведенные исследования позволили нам разработать максимальный стандарт обследования беременных с ХГБ (рис.2) и составить таблицу оценки степени тяжести ХГБ (табл. 2).

    Рис.2.Алгоритм (стандарт) обследования у пациенток с ХГБ.

    untitled-23Следовательно, основными  клиническими  и лабораторными  критериями диагноза ХГБ являются: кожный зуд и желтуха; часто изжога; дебют заболевания в 27-37 недель беременности; повышение  уровня общего билирубина за счет прямой фракции;  повышение уровня термолабильной фракции щелочной фосфатазы, глутамилтранспептидазы, холестерина, бета-липопротеидов; активность аминотрансфераз нормальная или не превышает трехкратного увеличения.

    Таблица 2

    Оценка степени тяжести ХГБ

    (Осадченко Е.Ю., 2000)

    Симптом

    Оценка, баллы

    Кожный зуд

    — незначительный, локализованного характера(живот, ладони, разгибательные поверхности

    суставов)

    1
    — генерализованный, с нарушением сна 2
    — интенсивный, нестерпимый; приводящий кдепрессии, нарушению общего состояния 4

    Состояние кожи и слизистых

    — норма 0
    — субиктеричность 2
    — желтуха 4

    Острая почечная недостаточность

    — нет 0
    — есть 8

    Усиление эхогенности печени по УЗИ

    — нет 0
    — есть 6

    СЗРП

    — нет 0
    — I степени 4
    — II-III степени 6
    Повышение сывороточной активности ЩФ, Е/л
    — до 378 2
    — 378-630 4
    — более 630 6

    Повышение сывороточной концентрации общего билирубина, мкмоль/л

    — до 30,0 2
    — 30,0-60,0 4
    — более 60,0 6

    Липопротеидные фракции

    — соответствуют установленным нормам 0
    — увеличение пре-в-ЛП 4
    — увеличение пре-в-ЛП свыше 30%, формирование

    монофазной кривой в-ЛП-а-ЛП

    8

    Сумма баллов: до 10 — легкая степень ХГБ

    10-25 — средняя степень ХГБ

    более 25 — тяжелая степень ХГБ.

    Дифференциальную диагностику холестаза беременных мы проводили со следующими патологическими состояниями:

    — паренхиматозная желтуха (вирусные гепатиты; цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз);

    — механическая желтуха (ЖКБ, холангиоцеллюлярный рак);

    -первичный билиарный цирроз;

    -гемолитическая желтуха;

    — аллергические заболевания, дерматологическая патология;

    — острый жировой гепатоз беременных;

    — HELLP- синдром;

    — наследственные нарушения метаболизма (Болезнь Жильбера, Дубина -Джонсона и  т.д.).

    Гистологические и морфологические исследования плацент выявили у беременных с ХГБ и ОПГ-гестозом с частотой от 23 до 73% облитерационную ангиопатию, высокое содержание склерозированных ворсин и ворсин с гиповаскуляризацией, редукцию капилярного русла терминальных ворсин и снижение сосудистого индекса (3). Эти данные подтверждают общность патогенетических механизмов при ХГБ и гестозах и объясняют  высокий процент встречаемости субкомпенсированной и декомпенсированной хронической  плацентарной недостаточности.

    Поражение жизненно важных органов при холестатическом гепатозе обусловило развитие: гестозов (87%), угрозы невынашивания беременности  (65%), а также преждевременных родов (35%), хронической фетоплацентарной недостаточности (87%), синдрома внутриутробной задержки развития плода (29%), перинатальной смертности (15%).

    ДВС-синдром в основном протекал с явлениями гипокоагуляции (2-я фаза) и только у 14% женщин отмечена активация фибринолиза (3-я фаза).

    В результате проведенного исследования нами сформирована акушерская тактика и принципы терапии ХГБ.

    Акушерская тактика должна включать:

    1. скрининг ХГБ (с учетом факторов риска) у беременных  в сроках 25-26 и в 33-36 недель в женской консультации и акушерском стационаре.

    2. госпитализацию в отделение патологии беременности роддома при обнаружении клинико-лабораторных признаков ХГБ.

    3. динамическое наблюдение, которое осуществляется совместно акушером-гинекологом, терапевтом и  гепатологом.

    Для профилактики таких акушерских осложнений, как преждевременные роды и антенатальная смерть плода, рекомендовано с 26-28 недель обращать внимание на признаки повышения сократительной активности матки, с 30-32 недель проводить КТГ плода и вести учет частоты шевелений плода; каждые 3-4 недели с помощью УЗИ оценивать гестационный возраст плода и состояние плаценты. Оптимальный срок родоразрешения определяется индивидуально с преимущественным ведением родоразрешением через естественные родовые пути.

    4. Цель лечения: достижение и поддержание клинической компенсации, пролонгирование беременности до жизнеспособного плода:

    а) рекомендации по питанию: диета № 5 по Певзнеру с физиологически нормальным содержанием белков и углеводов при ограничении тугоплавких жиров, азотистых экстрактивных веществ и холестерина, частое дробное питание; приготовление пищи в вареном виде или  на пару;

    б) медикаментозная терапия ХГБ соответственно степени тяжести патологического процесса с подсчетом баллов по разработанной нами шкале;

    в) профилактика и лечение ОПГ-гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременных родов.

    5. Мониторинг клинических и биохимических анализов с учетом предложенного нами алгоритма.

    6. Досрочное родоразрешение  показано при ХГБ  тяжелой степени  в случае отсутствия положительной динамики от проводимой терапии по решению консилиума врачей (лечащего врача акушера-гинеколога, терапевта, заведующего отделением патологии беременности, анестезиолога-реаниматолога, заместителя главного врача многопрофильной больницы по акушерству и гинекологии, гепатолога и инфекциониста по показаниям).

    7. Профилактика дистресса плода и кровотечения в родах.

    8. Реабилитация женщин после родов в течение года проводится участковым терапевтом  или врачом общей практики. Планирование последующей беременности  возможно  через 1-2 года  при нормальной функции печени (прием гормональных и гепатотоксических препаратов противопоказан).

    9. Рациональное трудоустройство с выведением из зоны  воздействия  гепатотоксических химических веществ.

    Медикаментозная терапия:

    1. Легкая степень ХГБ:

    1.Энтеросорбенты (лактофильтрум, энтеродез, энтерос гель, полифепан и т.д., курсы по 10-15 дней с перерывами 1-1,5 месяца).

    2.Антациды (ренни, гастал, маалокс).

    3.Желчегонные, антиоксиданты, мембраностабилизаторы, гепатопротекторы (экстракт из  листьев артишока полевого — Хофитол, Кверцетин, витамин Е, аскорбиновая кислота и т.д.).

    2. Средняя степень тяжести ХГБ (к лечению добавить):

    1.Дезинтоксикационная терапия (5% р-р глюкозы — 400 мл в/в капельно, аскорбиновая кислота 5% — 5,0 в/в № 5-7 ежедневно; гемодез по 200,0 — 400,0 мл через 1-2 дня в/в  капельно № 3).

    2. До 24 недель беременности — экстракт из  листьев артишока полевого — Хофитол-по 5-10 мл в/в  капельно на 200,0 мл 0,9% натрия хлорида № 10-12;

    3.Гептрал (S-адеметионин) с 24 недель беременности по 400 мг (5 мл) в 400 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в/в капельно № 7-10 ежедневно, далее с переводом на прием таблеток по 400 мг — 2 раза в сутки до 2-4 недель между приемами пищи в 8 и 20 часов).

    4.С 24 недель беременности холестирамин по 3,0 4 раза в день 10-15 дней, одновременно назначают фолиевую кислоту по 1 мг 1раз в сутки, с контролем системы гемостаза.

    При необходимости симптоматическое лечение — противозудные препараты (супрастин 2% р-р — 1 мл в/м на ночь, фенобарбитал по 0,05 на ночь до 7 дней).

    3. Тяжелая степень  ХГБ:

    1.Нецелесообразно  применение фитопрепаратов.

    2.Дезинтоксикационная терапия в адекватном объеме.

    3.Гептрал 800 мг в 400 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в/в капельно ежедневно.

    4.Продолжить симптоматическую терапию (энтеросорбенты, антациды, антигистаминные препараты, связывающие желчные кислоты, гепатопротекторы).

    5.Профилактика коагулопатического кровотечения.

    6. Плазмаферез (по строгим показаниям с целью пролонгирования беременности до жизнеспособного плода).

    7. При неэффективности терапии — прерывание беременности.

    Профилактика ХГБ, являющегося проявлением холангио-эндокринной недостаточности с выделительной канальцевой слабостью, реализующейся при гормональной провокации половыми стероидами и экзогенными факторами у женщин с конституциональной неполноценностью печеночных энзимов, должна заключаться в формировании групп риска с последующим углубленным обследованием (маркеры холестаза, ультразвуковое исследование, маркеры вирусного гепатита, изучение системы гемостаза, консультации гепатолога, гастроэнтеролога и т.д.),  лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, рациональном трудоустройстве, сведении к минимуму приема гепатотоксичных препаратов.

    О.И. Линева, Е.Ю. Романова,

    Самарский государственный медицинский университет

    Линева  Ольга Игоревна — доктор мед.наук, профессор, зав кафедрой акушерства и гинекологии  института последипломного образования

    Литература:

    1.Гурьев Д.А. Холестатический  гепатоз беременных: возможности раннего прогнозирования и пути коррекции: Автореф. канд. мед. наук. — Уфа, 2006.-25 с.

    2.Дерябина Н.В., Айламазян Э.К., Войнов В.А. Холестатический гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение // Ж. акуш. жен. болезн.- 2003.-№ 1.-С.13-18.

    3. Кротова В.Ю. «Клинико-морфологическая оценка био­логической системы мать-плацента-плод-новорожденный при холестатическом гепатозе беременных и пути коррекции»: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Самара, 2005.

    4.Линева О.И., Осадченко Е.Ю., Нестеренко С.А. и др. Патогенетические механизмы развития холестатического гепатоза // Акуш. и гин.-2000.-№ 2.-С.15-17.

    5.Линева О.И., Осадченко Е.Ю., Нестеренко С.А. При­менение Гептрала в комплексном лечении беременных с холестатическим гепатозом// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2002.-№3.-С.1-4.

    6.Линева О.И., Романова Е.Ю., Желнова Т.Н. Холестатический гепатоз беременных.-Самара: ГП «Перспектива», 2002.-136 с.

    7.Осадченко Е.Ю. Прогнозирование развития, диагности­ка, принципы патогенетической терапии холестатического гепатоза беременных: Автореф. канд. мед. наук. — Самара, 2000.-21 с.

    8.Шехтман М. М. Руководство по экстрагенитальной па­тологии у беременных.-М., «Триада», 1999.-816 с.

    9.Reyes H., Simon F.R. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an estrogen-related diseases. Semin. Liver Dis. 1993; 13; 289.

    10.Riely C.A. Hepatic diseases in pregnancy.Am.J.Med.1994;96:117-185.

    ‹ Кесарево сечение в современных условиях Клинический опыт программирования родов у женщин с индивидуальными особенностями строения костного таза. ›
    • rus Версия на русском языке


      usa English version site


      Findloupe

      

    • PARTNERS

      пов  logonew
    «Для
    Practical medicine. Scientific and practical reviewed medical journal
    All rights reserved ©